パスポートタンパク質・ゲートウェイタンパク質の機能を利用した薬物動態制御

フォーマット:

論文

責任表示:

辻, 彰 ; Tsuji, Akira

言語:

日本語

出版情報:

金沢大学自然科学研究科, 2007-03

著者名:

• 辻, 彰
• Tsuji, Akira

掲載情報:

平成18(2006)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2006 Fiscal Year Final Research Report

巻:

2004-2006

開始ページ:

14p.

バージョン:

author

概要:

生体は、要・不要なものの識別輸送によって栄養物質を効率的に取込む一方、異物に対しては防御機能を備えており、この過程にトランスポーターと代謝酵素が協調的に関わることが明らかにされつつある。しかし、生体は生体異物に対し、巧妙・多様な応答を示し、その複雑なメカニズムを理解するための新しいドグマの確立が要求されている。本研究では、分子認識および実体異物排除を担う分子をそれぞれ、パスポートタンパク質およびゲートウェイタンパク質と位置づけて、研究を実施した。その成果として、(1)オリゴペ … プチドトランスポーター・PEPT1がβ-ラクタム系抗生物質であるcephalexinに対して代謝機能を発揮することを示唆した。このことは、薬物トランスポーターが輸送機能に加え、代謝機能を協奏的に発揮し、ゲートウエイタンパク質として効率的な異物排除に寄与する可能性が示された。(2)有機カチオン/カルニチントランスポーター・OCTN2がカルニチンの消化管取り込みの分子的実体であることを明らかとし、また、H1アンタゴニストの臓器分布に寄与することが明らかとした。本研究によってインフラックストランスポーターがパスポートタンパク質として機能し、生理的・薬物動態学的に重要であることが示された。(3)薬物投与部位として有用な皮膚に注目し、解析を実施した。NSAIDsであるflurbiprofenに担体介在性取り込み機構が存在することを見出した。薬物皮膚透過における薬物トランスポーターの寄与が示されたことから、新規経皮投与薬の開発が期待される。(4)OCTNsなどのトランスポーターが膜裏打ちタンパク質による制御を受けていることを示唆した。また、新規薬物スクリーニング系を考案し、その基盤技術を構築した。本研究で得られた成果は、個体における役割解明、構造解析による分子機序解明、また、創薬への実用化などの多数の発展形態が期待される。<br />rug transporters are thought to be an important factor in drug absorption, distribution, excretion and delivery. Therefore, in this project, we studied drug transporters that act as the 'Passport' and 'Gateway' proteins in human body, and aimed to elucidate the mechanisms of substrate recognition and construct a system for high-through-put screening in drug developments.As the harvests of this project, the hydrolysis function of intestinal oligopeptide transporter, PEPT1, was suggested. The hypothesis that transporters could act as metabolic enzymes is novel one in this field, and verifying with proteoliposomes will provide beneficial findings to develop the orally effective peptide-like drugs. Additionally, Octn2 was shown to be involved in the intestinal absorption of carnitine. This finding suggested that influx transporters, such as PEPT1 and PCTN2, also have important roles in the intestinal absorption of drugs, and that further intensive in vivo researches will be lead to the improvement of bioavailability in oral administrations. Furthermore, study on protein-protein interaction provided the information about regulation mechanisms for drug transporter. PDZ-K1, a membrane scaffold protein was clarified, to regulate or modify the expression, stability and activity of drug transporters. Therefore, it was suggested that transporters are physiologically governed via interactions with membrane scaffold proteins. Information obtained from this project lead to build up high-through-put screening. Xenopus laevis oocytes system expressed with transporters and membrane scaffold protein.<br />研究課題/領域番号:16390039, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「パスポートタンパク質・ゲートウェイタンパク質の機能を利用した薬物動態制御」研究成果報告書　課題番号16390039 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作成 続きを見る

URL:

http://hdl.handle.net/2297/00049353