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脳卒中後遺症としての尿失禁における橋排尿中枢シグナル伝達機構と遺伝子治療について

フォーマット:
論文
責任表示:
横山, 修 ; Yokoyama, Osamu
言語:
日本語
出版情報:
金沢大学医学部附属病院, 2002-03
著者名:
掲載情報:
平成13(2001)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2001 Fiscal Year Final Research Report Summary
巻:
2000-2001
開始ページ:
10p.
バージョン:
author
概要:
これまでの研究により、脳血管障害に伴い生ずる頻尿・尿失禁は記憶/学習に関与すると推測されている海馬の長期増強(long-term potentiation, LTP)に類似していることが解明された。すなわち脳梗塞時橋排尿中枢では、興奮性神経伝達物質であるglutamateのN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体開口に始まる一連のシグナル伝達と最終的には新たなmRNAと蛋白質の合成が必要と推測された。本研究ではprotein kinase A inhibit orによるシグナル伝達や核内遺伝子の転写が、どのように排尿反射亢進に関与し、c-fosやzif268などの神経可塑性関連遺伝子の発現がNMDA受容体とどのようにリンクしているのかを検討した.また転写因子としてのc-fosやzif268で制御される下流遺伝子、COX-2/nNOSが尿失禁遺伝子である可能性についても検討した。1)protein kinase Aは転写因子の1つであるcAMP responsive element-binding protein(CREB)をリン酸化し、核内遺伝子の転写を促進する。この酵素の阻害剤(H-89)を橋背外側被蓋にmicroinjectionすると排尿反射を抑制することが可能であった.さらにこの抑制は脳梗塞後2時間の時点で1番効果的であった。従ってprotein kinase A依存性の反応が橋背外側被蓋において脳梗塞2時間以後に排尿反射の亢進をもたらし、脳梗塞4時間以後には作用していないことが明らかになった。2)actinomycin Dを背外側被蓋野にmicroinjetionしてDNAからRNAへの転写を阻害すると排尿反射の亢進は抑制されるという結果、さらに神経可塑性関連遺伝子の発現が抑制されるという結果は、排尿反射亢進に本質的な脳部位は吻側部橋の背外側被蓋野で、ここに頻尿/尿失禁遺伝子ともいうべき遺伝子が存在することを意味している。3)その候補の1つとしてCOX-2が挙げられると思われるが、COX-2 inhibitorが脳梗塞作成後でも排尿反射の抑制に有効か、あるいはCOX-2の下流に存在する遣伝子は何か、など今後検討すべき課題は多いと考えられる。<br />Object: To investigate the signal transduction and molecular mechanisms in the pontine tegmental area (PTA) associated with bladder overactivity after cerebral infarction. Methods: Cerebral infarction was induced by left middle cerebral artery occlusion (MCAO) in SD rats. Bladder activity was monitored with continuous infusion cystometrography in awake rats. The influences of H-89 (protein kinase A inhibitor), actinomycin D (ACD; RNA synthesis inhibitor), or NS-398 (COX-2 inhibitor) on bladder activity and gene expression (c-fos and zif268) were examined. Expressions of c-fos and zif268 mRNA in the DPT were monitored with real-time PCR. Results: In cerebral infarcted (CI) rats pretreated with vehicle, bladder capacity (BC) was significantly reduced after MCAO and remained consistently below half of pre-occlusion capacity. H-89, when administered 2 hours after MCAO, inhibited the reduction in BC. ACD also blocked reduction in BC in CI rats. In ACD-treated CI rats, BC gradually recovered and returned to the control level prior to MCAO within 10 hours. Treatment with NS-398 before MCAO prevented the development of bladder overactivity dose-dependently, and did not influence infarction volume. One hour after MCAO, c-fos and COX-2 mRNA expression, three hours after MCAO, zif268 mRNA expression had significantly increased as compared to those in sham operated rats. Pretreatment with MK-801, glutamatergic NMDA receptor antagonist, inhibited the development bladder overactivity and significantly reduced these gene expressions in the PTA. ACD suppressed an increase in c-fos mRNA expression 1hour after MCA occlusion as well as in zif268 3hours after MCAO. Conclusion: These results indicate that the development of bladder overactivity following MCAO is mediated by the activation of an NMDA receptor and by an RNA synthesis. Transcription in the DPT was found to be necessary for maintenance of long-lasting bladder overactivity caused by cerebral infarction. Furthermore, COX-2 molecular mechanism in the brain seems to be related to bladder overactivity. Further research on the molecular mechanisms in the brain related to bladder overactivity may lead to pharmacological therapy which targets the micturition center.<br />研究課題/領域番号:12470331, 研究期間(年度):2000-2001 続きを見る
URL:
http://hdl.handle.net/2297/00049361
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