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肥満による肝インスリン抵抗性形成におけるプロテアソーム機能異常の意義

フォーマット:
論文
責任表示:
篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
言語:
日本語
出版情報:
金沢大学医学系, 2014-06-10
著者名:
掲載情報:
平成25(2013)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2013 Fiscal Year Final Research Report
巻:
2011-2013
開始ページ:
6p.
バージョン:
author
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年、肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓および脂肪組織にインスリン抵抗性を誘導することが示された。本研究では、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子メカニズムを解明した。肥満状態の肝臓ではプロテアソーム(PS)活性が低下し、ポリユビキチン化蛋白質が蓄積した。このPS機能異常は、異常蛋白質の蓄積に起因するERストレスを誘導し、JNK活性化を介して肝にインスリン抵抗性を惹起した。これとは独立して、PS機能障害は FoxO1分解を抑制して肝糖新生を促進した。さらにPS機能障害によるタンパク分解抑制とERストレスの惹起がSREBP-1cを活性化して直接的に肝を脂肪化した。<br />Chronic endoplasmic reticulum (ER) stress is a major contributor to obesity-induced insulin resistance in the liver. Here, we investigated the molecular link between obesity and ER stress. Mouse models of obesity and diabetes and proteasome activator 28 (PA28)-null mice showed 30-40% reduction in proteasome activity and accumulation of poly-ubiquitinated proteins in the liver. PA28-null mice also showed hepatic steatosis, decreased hepatic insulin signaling, and increased hepatic glucose production. The link between proteasome dysfunction and hepatic insulin resistance involves ER stress leading to hyperactivation of c-Jun N-terminal kinase and forkhead box O1 (FoxO1) activation in the liver. Taken together, our data suggest that proteasome dysfunction mediates obesity-induced ER stress, leading to insulin resistance in the liver.<br />研究課題/領域番号:23591301, 研究期間(年度):2011-2013 続きを見る
URL:
http://hdl.handle.net/2297/00049441

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篁, 俊成

日本内科学会 = Japanese Society of Internal Medicine

篁, 俊成, Takamura, Toshinari

金沢大学医薬保健研究域医学系

篁, 俊成, 御簾, 博文, 金子, 周一

篁, 俊成, Takamura, Toshinari

金沢大学医学系研究科

永島田, まゆみ, Nagashimada, Mayumi

金沢大学医薬保健研究域保健学系

小中, 弘之, Konaka, Hiroyuki

金沢大学医薬保健研究域医学系

篁, 俊成

金沢大学十全医学会

篁, 俊成, Takamura, Toshinari

金沢大学十全医学会 = The Juzen Medical Society Kanazawa University