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Fasリガンドの生理的、病理的役割の解析

フォーマット:
論文
責任表示:
須田, 貴司 ; Suda, Takashi
言語:
日本語
出版情報:
金沢大学がん進展制御研究所, 2000-03
著者名:
掲載情報:
平成11(1999)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 1999 Fiscal Year Final Research Report Summary
巻:
1998-1999
開始ページ:
5p.
バージョン:
author
概要:
1)新鮮ヒト抹消血T細胞は、抗Fas抗体で死なないことから、Fas刺激に非感受性であるとされてきた。しかし我々は、新鮮ヒト末梢血T細胞中のFas陽性分画は、可溶型Fasリガンドには非感受性であるが、膜型Fasリガンドにより傷害されることを見出した。興味深いことに、ヒト末梢血T細胞をいったんコンカナバリンAで活性化すると、抗Fas抗体、可溶型、膜型Fasリガンドのいずれにも感受性になった。この結果は、T細胞のFasリガンド感受性は活性化状態により変化することを示すと同時に、膜型 と可溶型Fasリガンドは生体内で異なる役割を果たしている可能性を示唆する。2)アロ骨髄細胞と脾細胞移植によるマウス急性致死性移植片対宿主病(GVHD)モデルにおいて、パーフォリンとFasリガンドが関与していること、致死性にはFasリガンドの関与が大きいことをアロ脾細胞のドナーとして、Fasリガンドの突然変異であるgldマウスおよびperforin遺伝子欠損マウスを用いることにより明らかにした。また、急性致死性GVHDを誘導したマウスに抗Fasリガンド中和抗体を投与することにより、著明な延命効果が得られた。3)Fasリガンドが好中球に富む炎症細胞(腹腔浸出細胞)に対し、アポトーシスと同時にIL-1βconverting enazyme(ICE)非依存性にIL-1βの活性化と放出を誘導し、炎症を促進することを見出した。このFasリガンドの炎症誘導活性は膜型Fasリガンドにより媒介され、天然の可溶型Fasリガンドにはそのような活性は検出されなかった。<br />1) It has been said that freshly isolated human peripheral blood T (hPBT) cells are resistant to Fas-mediated apoptosis, because they are resistant to anti-Fas antibody treatment. However, we found that the Fas positive fraction of hPBT is killed by the membrane-bound form but not the soluble form of Fas ligand (FasL). While, hPBT activated by concanavalin A in vitro became sensitive to both membrane-bound and soluble FasL. Thus, FasL-sensitivity of T cells changes depending on a activation status of T cells, and that membrane-bond and soluble FasL may play distinctive roles in animals.2) Using a murine models of acute graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic bone marrow transplantation, we demonstrated that both FasL and perforin, the major effector molecules of cytotoxic T lymphocytes, are involved in this disease, and that FasL rather than perforin was associated with lethality. Administration of FLIM58 reduced the weight loss and mortality caused by GVHD. Our results demonstrated that neutralizing agents for FasL are therapeutic for lethal GVHD.3) We demonstrated that Fas ligand (FasL) introduced in tumor cells induces a massive infiltration of neutrophils, when the tumor cells are transplanted in peritoneal cavity of syngeneic mice. We also found that the FasL induces in inflammatory cells activation and release of IL-1β, which can explain the inflammatory activity of FasL. In addition, IL-1β converting enzyme (ICE), which is essential for LPS-induced IL-1β activation is not essential for the FasL-induced one. This activity was found to be mediated by membrane-bound but not natural soluble Fas ligand.<br />研究課題/領域番号:10470090, 研究期間(年度):1998-1999 続きを見る
URL:
http://hdl.handle.net/2297/00050554

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