エストロゲン合成酵素を分子標的とする内分泌療法の良性疾患への応用研究

フォーマット:

論文

責任表示:

生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio

言語:

日本語

出版情報:

2010-06-08

著者名:

• 生水, 真紀夫
• Shozu, Makio

掲載情報:

平成19(2007)年度 科学研究費補助金 基盤研究(A) 研究成果報告書概要 = 2007 Fiscal Year Final Research Report Summary

巻:

2004 – 2007

開始ページ:

5p.

バージョン:

author

概要:

金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年の晩婚化や未婚率の上昇にともない、子宮内膜症・筋腫・腺筋症等のエストロゲン依存性腫瘍性疾患が増加・重症化している。また、高齢で妊娠した場合には、排卵障害などによる難治性不妊などの問題が生じる。われわれは、これまでの基礎的検討から、エストロゲン合成酵素(アロマターゼ)の活性阻害剤が、これらのエストロゲン依存性腫瘍性疾患および難治性排卵障害の新しい治療薬となりうる可能性を示してきた。今回、その作用機序を明らかにするとともに、 … 小規模の臨床試験により臨床応用の可能性について検討した。その結果、子宮筋腫では外界刺激に対するMAPK活性化反応が欠如しているためEGR-1が低下しRbの低下を招き、その結果細胞増殖が亢進していると考えられた。また、IGF-1がmTORへの作用を介してアロマターゼ蛋白のリソゾーム移行を阻止し、筋腫におけるアロマターゼ活性を亢進に関与していることが示された。さらに、子宮筋腫におけるアロマターゼ発現やプロゲステロン受容体発現などには人種差があることも明らかとなった。子宮内膜症では、ラットチョコレート嚢胞モデルにヒアルロン酸重合ゲル徐放性DDSを用いて腫瘍内投与を行い、血中濃度を上昇させない薬剤投与量で内膜上皮が高度に萎縮することを確認し、臨床応用の可能性を確認した。次いで、子宮筋腫核出術術前の患者に同意を得てアロマターゼ阻害剤(fadrozole)を投与した。投与4週で2/3の患者に平均25%の体積減少が確認された。縮小効果はGnRH agonistより小さいものであったが、臨床症状の軽減効果はほぼ同等であった。さらに、研究の後半ではletrozoleをPCOS患者に投与して排卵誘発効果を検討し、排卵誘発効果はclomipheneとほぼ同等であるが単一排卵率が高いこと、着床率はclomipheneよりやや高い可能性があることを確認した。<br />Estrogen-dependent gynecologic diseases such as endometriosis, uterine leiomyoma and adenomyosis has been increased and worsened with a recent trend to late- or un-marriage in life. The older women become, the more difficult she ovulate. We have shown that an aromatase inhibitor(s) is a theoretical molecular target of endocrine therapy of these estrogen-dependent diseases as well as a specific ovulatory failure (PCOS). Here we examined therapeutic mechanisms of an aromatase inhibitor and showed the possible clinical usefulness of an aromatase inhibitor for management of the situations described earlier. In leiomyoma cells, enhanced expression of aromatase increased in situ estrogen, which possibly promoted the proliferation of their own. Absent activation of MAPK pathway in leiomyoma cells also contributed to enhanced cell proliferation through the reduction in Egr-1, resulting in low Rb expression. IGF-1 enhanced accumulation of aromatase in leiomyoma cells by deprivation of trafficking newly synthesized aromatase into lysosome, probably mediated by IGF-1 action on mTOR. There was a racial difference in aromatase expression of leiomyoma cells. It was shown that local application of a drug delivery system composed of fadrozole- or danazole-loaded hyaluronic acid successfully treated rat chocolate cyst model without systemic effect. Fadrozole was preoperatively administered to leiomyoma patients, who gave their consent for the study. Two third of patients showed reduction in volume by 25% with an improvement of symptoms, within the first 4 weeks. Another inhibitor of aromatase, letrozole, was administered to PCOS patients with an informed consent and found the letrozole was as effective as clomiphene in terms of ovulation induction and might be more beneficial to patients with implantation difficulty compared to clomiphene.<br />研究課題/領域番号:16209049, 研究期間(年度):2004 – 2007<br />出典：「エストロゲン合成酵素を分子標的とする内分泌療法の良性疾患への応用研究」研究成果報告書　課題番号16209049（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16209049/162090492007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成 続きを見る

URL:

http://hdl.handle.net/2297/00061963