モルフォーゲン活性を有する新規生理活性脂質S1Pの生理機能の分子生物学的解析

フォーマット:

論文

責任表示:

多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh

言語:

日本語

出版情報:

2004-04-13

著者名:

• 多久和, 陽
• Takuwa, Yoh

掲載情報:

平成14(2002)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書概要 = 2002 Fiscal Year Final Research Report Summary

巻:

2001 – 2002

開始ページ:

3p.

バージョン:

author

概要:

金沢大学医学系研究科<br />Edg5ノックアウト(KO)マウス、S1P合成酵素Sphキナーゼトランスジェニック(Tg)マウス、S1P分解酵素S1PリアーゼTgマウスを作出した。また、これと平行してS1P・Edg受容体システムによる二方向性細胞運動制御の分子機構の解析を進めた。Edg5 KOマウスはメンデル則にしたがって出生した後、離乳までに半数近くが死亡するほか、成長後も死亡率が高い。Edg5KOマウスに10mmHg程度の血圧低下、Edg5KO雌マウスに子宮形 … 成不全、少仔傾向を認める他は明らかな形態形成の異常は見られない。現在死因を解析中である。Sphキナーゼ、S1PリアーゼTgマウスでは、創傷治癒ならびに血管傷害後内皮肥厚のそれぞれ促進、遅延を認めている。Edg5による化学遊走及びRacの抑制は、三量体G蛋白質G_<12/13>と、そのエフェクターRhoを介していることを初めて明らかにした。Edg3はEdg5と同様にG_<12/13>に共役してRhoを活性化するが、Edg5とは異なりRacを活性化して遊走を促進した。Edg3のこの作用は百日咳毒素前処理により消失し、逆にEdg5同様Rac活性ならびに遊走の抑制に転じたことから、Edg3では優勢なGi共役がG_<12/13>を介した抑制作用をマスクしている結果、Rac活性及び遊走が促進されることが判明した。またさらに、マウスB16メラノーマ細胞を用いたin vivo浸潤、尾静脈注射後肺転移のモデルシステムを活用し、癌の浸潤・転移を典型例とする生体内細胞運動が、発現するEdg受容体アイソフォーム依存性に特異的に制御されていることを初めて明らかにした。<br />We tried to determine physiological and pathological roles of the sphingosine-1-phosphate (S1P)/Edg receptor axis, by using gene targeting and transgenic techniques and cell biological analysis.We generated Edg5 knockout mice, by the standard method. We found that mice homozygous for null mutation of Edg5 receptor gene are born, accordingly to the Mendelian law. Gross abnormality in the appearance and behavior of Edg5-/- mice is not observed. After birth, approximately 40 % of Edg5-/- mice die within 1 month. The reason of this increased mortality in the early stage is not known at present. Adult Edg5-/- mice display slightly lower blood pressure. Sphingosine kinase is a rate-limiting enzyme for the production of S1P. In sphingosine kinase-transgenic mice, the wound-healing process is promoted compared to wild type mice.Edg5 has unique activities to suppress cell migration and cellular Rac, different from Edg1 or Edg3, which both inhibit Rac activity cell migration. We found for the first time that Edg5 couples to inhibition of Rac via G12/13 and the small GTPase Rho. We observed that Edg5 exerts inhibition of cell motility and invasion of tumor cells, resulting in suppression of metastasis in vivo.<br />研究課題/領域番号:13470008, 研究期間(年度):2001 – 2002<br />出典：「モルフォーゲン活性を有する新規生理活性脂質S1Pの生理機能の分子生物学的解析」研究成果報告書　課題番号13470008（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13470008/134700082002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成 続きを見る

URL:

http://hdl.handle.net/2297/00063507