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論文 |
論文
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
研究成果は目的に応じて、1.肝臓病における包括的発現遺伝子データベース作成、2.従来から知られている肝臓病の解析、3.新たな解析法、診断・治療法の開発、4.従来は肝臓病と考えられていなかった肝臓異常の検出、の4点に分類し以下に簡潔に記入した
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。1.肝臓病における包括的発現遺伝子データベース作成肝臓における包括的発現遺伝子情報と臨床情報をデータベース化した。世界最大となる正確で系統的な各種肝臓病のヒト肝臓における発現遺伝子データベースを構築した。2.従来から知られている肝臓病の解析解析情報を用いて慢性肝炎など従来から肝臓病として知られる疾患の研究を行った。B型およびC型慢性肝炎、自己免疫性肝炎および原発性胆汁性肝硬変、肝癌を解析し発現遺伝子情報を用いることによって包括的発現遺伝子情報からみた疾病の診断および病態解析だけでなく、従来の研究手法で解決できなかった重要な問題点を解決した。3.新たな解析法、診断・治療法の開発#1を用いることによってヒトにおいても染色体に臓器特異的な発現遺伝子の集積領域があること、これを用いることによって新規肝臓発現遺伝子の探索が可能であることを示した。病態解析だけでなく肝臓疾患の治療方針の決定にもgenomics技術が有用であることを示し、この業績によって平成16年度の産学官連携功労者文部科学大臣賞を受賞した。4.従来は肝臓病と考えられなかった肝臓異常の検出軽度の異常あるいは従来は正常と診断されていた肝臓の解析を行った。糖尿病および肥満を有する症例の肝臓における包括的発現遺伝子は対照群と大きくことなること、それらの異常が各種の代謝異常と密接に関連し、さらには全身の動脈硬化病変の進行にも密接に関係する可能性を示した。<br />Results are summarized according to the four objects of this study.1.Construction of comprehensive gene expression profile database of liver diseases.Data base of gene expression profile of liver diseases were constructed with the clinical information, which is the biggest human liver database in the world.2.Analysis of liver diseases.Comprehensive analysis of gene expression of samples from chronic hepatitis B and C, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, hepatocellular carcinoma were performed using serial analysis of gene expression (SAGE) and DNA chips, and demonstrated new findings on the diagnosis and understanding of the pathogenesis of those diseases.3.Development of new methods for the analysis, diagnosis, and treatment of liver diseases.Tissue specific region was found in the human chromosome by using the database #1. This method enables the discovery of tissue specific gene in the chromosomal region. The efficacy of treatment for liver disease was successfully predicted by the comprehensive gene expression analysis.4.Detection of hepatic abnormality, which is not considered as important diseases.Expression profile of diabetic liver with or without obesity was comprehensively analyzed. Gene expression in the diabetic liver was clearly different from that in non-diabetic liver. Furthermore, genes relating with angiogenesis were up-regulating in the liver, indicating that diabetic liver is directly relating with systemic complication including atherosclerosis.<br />研究課題/領域番号:13854015, 研究期間(年度):2001-2005<br />出典：「Genomics技術による新しい肝臓病学の確立」研究成果報告書 課題番号13854015 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
癌に対するバイオセンサー型DNAチップを作製するため、初年度は1)肝癌に関連する肝臓内の遺伝子の発現のパターンを明らかにすると同時に、その情報を用いてDNAチップを作製すること、2)このチップの情報を微少電極集積型バイオセンサーにて読みとる
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技術を開発することを目的とした。2年目以降はチップの開発をさらにすすめ臨床応用をめざすことを目的とした。肝細胞癌等を用いて、DNAチップにおける解析を行った。100例におよぶ臨床材料の解析から、従来の生化学所見や病理組織では得られなかった情報が得られ、DNAチップが新たな診断法のひとつになりうる可能性を示すことが出来た(Gastroenterology 2001)。また肝癌由来培養細胞および肝癌を用いて、新たな腫瘍マーカーの可能性、および分化度を推定する診断法になる可能性を示した(Hepatology 2001a, 2001b)。serial gene expression analysis(SAGE)法を行い、包括的な遺伝子発現のプロファイルを作製し(BBRC 2000, 2001)、世界最大の肝臓発現遺伝子データベースを有することが出来た。一連の成果から、C型慢性肝炎の薬剤反応性をDNAチップで検査する方法を開発し、臨床検査試薬として平成14年に発売した。微小電極を用いて、液層における反応系を考案し、目的とする核酸の測定を可能とした(平成13年特許出願)。微小電極測定に導入するため小型のサーマルサイクラーを開発し、特許出願した(平成12年)。基盤上の微小な金属電極にDNAをスポットする装置を開発した(特許出願準備中)。これらの研究をもとに微小電極を用いた核酸測定系を開発した(特許出願準備中)。このバイオセンサー型DNA測定系は、臨床の現場で使用することを目的とし、小型で安価、かつ迅速に試料を測定できるものが作製された。<br />Development of a biosensor-type-DNA chip for the diagnosis of cancer is an objective of this research. To attain this objective, two lines of research projects were designed.For the first line of the project, we systematically examined expression profiles in the liver with various diseases including hepatocellular carcinoma. Over one hundred clinical materials were analyzed with home-made DNA chips, and the expression profile in each disease was demonstrated. This study revealed that a DNA chip analysis gives new information that cannot be obtained by routine biochemical and pathological examinations, and made the DNA chip be a new diagnostic technique, or a new tumor marker. Using serial analysis of gene expression (SAGE), over 300,000 expressed tags in the liver were obtained and deposited into databases. A DNA chip, which predicts the efficacy of drugs against chronic hepatitis C, was put on the market.Another line of the project is to make a biosensor-type-DNA chip, which can be used in routine clinical settings on site. Using microelectrodes on a chip, target nucleic acids can be measured in liquid (applied for a patent in 2001). A small-size thermal cycler for the introduction of measurement on microelectrodes was developed (applied for a patent in 2000). A DNA spotter on a microelectrode was also developed (pending for a patent). Using these successive developments, a biosensor-type-DNA chip, which is small-size, less expensive compared with former laser-detection-type DNA chips, and faster for the clinical diagnosis, was made.<br />研究課題/領域番号:11794017, 研究期間(年度):1999-2001<br />出典：「癌に対するバイオセンサー型DNAチップの開発」研究成果報告書 課題番号11794017(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
金沢大学医学系研究科<br />遺伝子技術の進歩によって、細胞あるいは臓器において発現している数万種におよぶ遺伝子を同時に包括的に解析する(Genomics)ことが可能となった。肝臓における遺伝子発現の変化は慢性肝炎や肝細胞がんだけでなく、
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代謝を中心とした肝臓機能の変化とも密接に関連している。本研究では各種の疾病における肝臓の構造および機能とGenomicsとの関連を明らかにするFunctional genomicsの研究開発を行った。正常肝、HBVおよびHCV感染慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌よりなる5種類のSAGEライブフリーを作製し、これらの発現遺伝子のデータベースを構築した。各種の病態における発現遺伝子プロファイルを明らかにし、ウイルス性の慢性肝炎では免疫関連およびストレス関連の遺伝子が亢進しているものの、肝臓機能を示す多くの遺伝子プロファイルは保たれていることを示した。また癌に至ると癌関連の遺伝子が変動するだけでなく、肝臓特有の遺伝子の多くの発現が低下してくることを明らかにした。それらの病態において発現している遺伝子の違いを示した。さらにGenBankに登録されていない多数の新規の遺伝子候補を得て、ヒトゲノム情報を用いた解析を開始した。また細胞回転、癌化、ストレスや免疫関連の遺伝子を選択したDNAチップを作製し、多数例の慢性肝炎および肝細胞癌における発現遺伝子プロファイルの解析を行った。HBVおよびHCVにおける慢性肝炎例のhierarchial clulstering解析では両者が大きく異なる発現遺伝子プロファイルを有していることを示した。また肝細胞癌の解析では、癌の分化度と一致する遺伝子群を明らかにした。これらの解析により、functional genomicsを用いて慢性肝炎および肝細胞癌の診断あるいは治療の選択に役立つ手法を確立できる可能性が示された。<br />研究課題/領域番号:13470118, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「肝細胞におけるFunctionalGenomics解析系の確立」研究成果報告書 課題番号13470118（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470118/)を加工して作成
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、前がん病変あるいは早期の肝細胞がんにおける、病理学的変化と、発現遺伝子プロファイルとの関連を明らかにし、前がん病変と肝細胞がんを鑑別する方法を確立することを目的とする。肝炎ウイルス関連の肝
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細胞がんおよび背景の肝硬変組織を用いて、SAGE法によるトランスクリプトーム解析を行った。これまでの正常肝臓、C型肝炎ウイルス(HCV)関連肝細胞がんに加えて、今年度はB型肝炎ウイルス(HBV)関連肝細胞がんの解析を行った。これらSAGEライブラリーはひとりの症例から得られたものであった。そこで正常肝臓、HBV, HCV関連肝細胞癌および背景肝病変についてそれぞれ複数の症例を混合し新たに5つのSAGEライブラリーを作製しトランスクリプトームプロファイルを得た。これによって作製された肝臓由来のライブラリー数は10個(全部で約50万発現遺伝子tag)となり、世界最大の系統的な肝臓発現遺伝子情報を有した。本年度の研究によって正常肝臓、慢性肝炎(HBV、HCV)、肝細胞がん(HBV、HCV)を代表する発現遺伝子プロファイルが得られた。国際的には肝がん由来培養細胞株のEST、正常肝臓のEST、正常肝臓の2つのSAGEライブラリーおよび、断片的な肝細胞がんのESTとSAGE情報がある。しかしこれらの発現遺伝子情報は、はるかに規模が小さく、臨床情報も十分でない。今回のデータベースは50万発現tagを超え、10の異なるSAGEライブラリーであり、臨床情報も揃った世界最大の肝臓発現遺伝子情報である。がん化にいたる過程におけるトランスクリプトーム情報を得ると同時に、変動する多数の遺伝子を明らかにした。またマウスを用いた実験からFasの系をブロックすることによって発がんが抑制できることを示した。<br />研究課題/領域番号:14030029, 研究期間(年度):2002<br />出典：「トランスクリプトーム技術を用いた肝細胞がんの早期診段開発研究」研究成果報告書 課題番号14030029（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14030029/)を加工して作成
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