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論文 |
論文
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岡本, 芳伸 ; Okmoato, Yoshinobu
概要:
金沢大学附属病院<br />全身性強皮症は原因不明の線維化疾患で、Th17細胞と関連するIL-17Aなどが関与する報告が近年増えている。線維化の機序解明と臨床応用を目指し、皮膚線維化病変におけるIL-17Aの役割を検討した。成長因子投与によ
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る皮膚線維化モデルマウスにおいて、野生型と比較してIL-17A欠損マウスで線維化が改善し、炎症細胞の浸潤が軽減した。IL-17Aは、皮膚への直接投与でも持続的な線維化を誘導し、成長因子CTGFの産生増加に関連して慢性の線維化病変の維持にかかわることが示唆された。また、薬剤開発を目指し、IL-17A抑制物質ウルソール酸の投与を試みたが、理想的な濃度や投与法などの改良を要すると考えられた。<br />Systemic sclerosis (SSc) is a fibrotic disorder, the etiology of which has not yet been fully elucidated. Recently, growing evidence has demonstrated that Th17cells and IL-17A plays a crucial role in the pathogenesis of SSc. The aim of this study was to examine the role of IL-17A in the progression of skin fibrosis in experimental murine fibrosis model by exogenous injection of growth factors. The loss of IL-17A significantly attenuated the rapid subcutaneous fibrosis and infiltration of inflammatory cells, to compared with wild-type. The daily injections of IL-17A alone induced fibrosis with time, and increased expression levels of TGF-β1 and CTGF mRNA. This findings suggest that IL-17A contributes to production of CTGF, thereby leading to persistent fibrosis.In addition, with the aim of drug development, we attempt to administer IL-17A-inhibitor agent: ursolic acid. we improve such as the ideal concentration and method of administration.<br />研究課題/領域番号:26860872, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
福井大学 / 金沢大学附属病院<br />IFN-γ、IL-4、IL-17Aの各欠損マウスに、ブレオマイシン連日皮内投与による強皮症モデルを誘導した。 このうち、IL-17A欠損マウスだけが有意に皮膚硬化が軽減した。IL-17Aの欠損により
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、白血球の皮膚浸潤やTGF-β や CTGFの発現が抑制された。ブレオマイシンの注射は、Th17細胞の分化を誘導し、皮膚におけるIL-17A発現を増強させた。皮膚の培養線維芽細胞は、IL-17Aの添加によりTGF-β、CTGF、コラーゲンの産生を増加させた。IL-17Aが、TGF-βやCTGFの発現を促進することにより、強皮症の線維化に関与している可能性が示唆された。<br />To compare the roles of Th1, Th2, and Th17 cytokines, we applied bleomycin-induced scleroderma model to mice deficient for interferon (IFN)-γ, interleukin (IL) -4, and IL-17A. The loss of IL-17A significantly attenuated bleomycin-induced skin fibrosis, whereas deficiency of IFN-γ or IL-4 did not. The leukocyte infiltration and mRNA expression levels of TGF-β and CTGF in the bleomycin-injected skin were significantly reduced in IL-17A-deficient mice. Bleomycin injection stimulated the differentiation of naive T cells into Th17 cells and increased IL-17 expression in the skin. Cell lines of skin fibroblasts expressed increased TGF-β, CTGF, and collagen by the addition of IL-17A. IL-17A, a representative Th17 cytokine, plays a dominant role during the development of skin fibrosis. That is, bleomycin injection induces IL-17A production and increased IL-17A likely stimulates collagen production from fibroblasts probably via cytokine production such as TGF-β and CTGF in mice.<br />研究課題/領域番号:24591644, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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坪井, 宏仁 ; Tsuboi, Hirohito
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系 / 藤田保健衛生大学<br />メタボリックシンドロームと抑うつに共通する血中指標を男女一般集団において横断的に検索した。各種脂肪酸や脂質・糖質関連指標において抑うつの程度と関連するものが、男女それぞれ発見され
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た。また、抗酸化物質が抑うつを低減する可能性も示唆された。脂質代謝に関わる遺伝子多型も抑うつ度と関連した。本研究によって、メタボリックシンドロームと抑うつの程度に共通する指標が提示された。<br />To investigate the common indicators to metabolic syndrome and depressive symptoms, a cross-sectional study was carried out on women and men in general population. Different serum indicators concerning lipid-or glyco-metabolisms were related to depressive symptoms between male and female population. In addition, an antioxidant appeared to reduce the depressive symptoms. Genotypes in the fatty acid synthase were found to be associated with depressive symptoms. Some common indices to metabolic syndrome and depressive symptoms were presented.<br />研究課題/領域番号:21500665, 研究期間(年度):2009 – 2011
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毛利, 久継 ; Mouri, Hisatsugu
概要:
金沢大学附属病院<br />ゾレドロネート投与後に生じる発熱の機序を明らかにしようと試みた．10症例中9例に発熱がみられた．投与前後で得た血清は全て、単核球をゾレドロネートで刺激後に採取した上清は38℃以上の高熱3例、37.9-37.0℃の
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微熱 2例、36.9℃以下の無熱1例を用い、サイトカインを測定した．血清では、無熱の症例では前後での変化に乏しかったが、その他の症例ではIP-10、MCP-1、GROが誘導されていた．微熱症例と高熱症例との明らかな差異はみられなかった．上清の検討でも同様であった． 37度以上の発熱の有無での比較を行うことが必要と考えられたが、現在までには発熱の予測因子を明らかにできなかった．<br />The aim of this study was define the mechanism of fever after Zoledronic acid(Zol) administration.9 of 10 cases experienced fever.All the serum samples obtained before and after Zol administration were used cytokine analysis.Supernatant samples of mononuclear cells after stimulation by Zol were selected (three over 38 degrees, two 37.9 - 37.0 degrees, and one 36.9 degrees or less). Cytokine levels of the case with apyrexia were almost no change after Zol administration. IP-10, MCP-1, and GRO were elevated in other cases.The clear difference between low grade fever cases and a high fever cases was not seen. Results of analysis in supernatant was also the same. More cases without fever were required. The predictive factor of fever after Zol administration was not clarified.<br />研究課題/領域番号:23659378, 研究期間(年度):2011-2013
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紺家, 千津子 ; Konya, Chizuko
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />ポケットを有する褥瘡の治癒過程における浸出液中のサイトカインを調査した。その結果、bFGF が上昇するとポケット面積の縮小を47.9%の頻度で認め、VEGF が上昇するとポケット面積の縮小を51.4
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%の頻度で認めた。さらに、通常の表皮化をたどる褥瘡と先行する収縮をたどる褥瘡の肉芽増殖期のポケット面積とbFGF とVEGF の推移から、先行する収縮ではbFGF とVEGF は共に推移していなかった。このbFGF とVEGF の推移が連動し縮小した時に実施していたケアは、ポケット内洗浄回数の増加と抗菌剤の使用であった。<br />研究課題/領域番号:19592434, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「ポケットを有する褥瘡の分子生物学的根拠に基づくケア基準の開発」研究成果報告書 課題番号19592434（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19592434/19592434seika/)を加工して作成
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松島, 綱治 ; Matsushima, Kouji
概要:
金沢大学がん研究所<br />担癌宿主に於ける種々の癌病態を制御するサイトカインネットワーク分子機構の解析として以下のような成果があった。1)マウス大腸癌細胞株colon26のin vitroとin vivoにおけるサイトカイン産生を比較し
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たところ大きく異なることが判明した。更に、悪疫質をおこす株では選択的にIL6をin vivoで発現し、おこさない株ではIL6の産生がみられずIL1 receptor antagonistの発現が観られた。2)担癌宿主では腫瘍由来TGFbによるCD4+Thのサイトカイン産生抑制に加えIL6がMoによるTNF産生を抑制して抗腫瘍生体防御能を低下させていることがわかった。3)CD4+のCTL誘導抑制性Tsの存在を明らかにし、CTL標的抗原を決定した。4)ヒト胸腔内Moが癌性胸水中リンパ球のIL2による活性化を増強するとともにIL12がCD8+Tリンパ球よりCTLを誘導する時もMoが関与することを明らかにした。5)gp130,NF-IL6ノックアウトマウスを作製した。6)癌病態調節サイトカインIL8,IL6の遺伝子発現調節機構を詳細に解明した。in vitroとin vivo(癌部位)におけるサイトカイン産生検索は、サイトカインネットワーク解析の仕事はin vivoを想定してのみなしうることを示した。今後更に担癌にともないどのようなサイトカインが実際に発現されるのか、その産生細胞はどれか、実際にin vitroの観察から予想されているようなサイトカインネットワークが存在するのかを種々の癌細胞株を用いたマウスでのモデル実験を行なうとともにヒト癌においても検証する必要がある。サイトカイン遺伝子発現調節機構解析、受容体シグナル伝達機構解析の基礎研究をサイトカイン遺伝子、受容体遺伝子、転写因子、シグナル伝達分子ノックアウトマウス作製の仕事と連結し、サイトカインネットワーク機構解析のためのよいモデル動物を提供できることを期待する。<br />研究課題/領域番号:05151028, 研究期間(年度):1993<br />出典：「担癌宿主に於けるサイトカインネットワーク分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号05151028（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-05151028/）を加工して作成
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紺家, 千津子 ; Konya, Chizuko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />最終年度の研究目的は2つある。まず1つは、前年度からの課題でもあるポケット部を清浄に保つためのカテーテルを用いたポケット内の創洗浄によってサイトカイン値に良い影響を及ぼすかを検証することである。そして
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、2つめは、洗浄の有無による治癒過程を比較し、さらにアクション・ベースト・コスティングを算出し、評価することである。方法は、まずポケットを有する褥瘡を対象にポケット内の創洗浄を行うことによって、4週間ごとにサイトカインの経時的変化を調査した。そして、洗浄の効果を評価するために、ポケットを有する褥瘡を対象を封筒法によって従来の洗浄方法群とポケット部を清浄に保つための洗浄方法群の2群に分け、1ヶ月間週に1回写真撮影をした。2群間における治癒過程に影響を及ぼす要因に差がないことを確認してから、ポケット面積の変化を比較し治癒過程を評価した。さらに、人件費と部材費をこの間調査し、アクション・ベースト・コスティングの手法を用い経済評価を行なった。なお、対象者からは、研究協力の承諾を得た。サイトカインの変化は、5部位のポケットを有する褥瘡で調査した。洗浄を開始すると1週間後より創傷治癒を促進させる成長因子のb-FGFとPDGFが増加した。褥瘡部ではポケット覆蓋部の肉芽組織が増殖しポケット覆蓋部と創底の肉芽組織との接着を認めた。次に洗浄の有無による治癒過程と経済評価の比較は、各群5名5部位の褥瘡を調査した。2群間における、年齢、ブレーデンスケールの得点、栄養状態、褥瘡の深達度と部位には差がなかった。ポケット面積は、有意な差はないが洗浄群の縮小面積が大であった。経済効果は、費用効果では洗浄群が高く、増分費用効果比は洗浄群が洗浄しない群に比べて効果大・費用大の象限に該当し効果ありと評価できた。以上より、ポケットを有する褥瘡は、ポケット内部もカテーテルを用いて洗浄することがサイトカインという分子生物学的視点から有効といえた。また、今回対象数は少ないが、この洗浄ケア手技は、ポ治癒過程を促進させ、かつ経済効果も高いことより、有効なケア技術の開発につながったといえる。<br />研究課題/領域番号:15659527, 研究期間(年度):2003 – 2004<br />出典：「アクティビティ・ベースト・マネジメントに基づく高齢者のポケット褥瘡ケアの開発」研究成果報告書 課題番号15659527（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15659527/)を加工して作成
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谷内江, 昭宏 ; Yachie, Akihiro
概要:
血管傷害モデルにおいて、HO-1は酸化ストレスにより誘導される細胞傷害/細胞死を抑制することが明らかにされた。同時に、HO-1による細胞保護作用は、HO-1の発現量や発現の局在、さらに発現時間などにより精密に調節されている可能性が示唆された
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。特に、細胞接着に依存する細胞ではHO-1の過剰発現が細胞接着因子の発現低下と細胞死を誘導する可能性も明らかにされた。末梢血単球の内、CCR2 CD16^<bright>亜群が恒常的にHO-1を産生し、血管内皮の機能維持に重要な役割を果たしていることが明らかにされた。さらに、急性炎症性疾患ではこれらの単球亜群が増加、過度の炎症による組織/臓器傷害の抑制に関与していることが示唆された。蛋白尿を伴う糸球体傷害では、尿中蛋白量に比例して尿細管によるHO-1 mRNA発現が誘導された。種々の腎疾患の中でも、病態の差異に応じてHO-1 mRNAの局在は特徴的なパターンを示した。腎疾患におけるHO-1 mRNA発現の局在とその程度を評価することにより、新たな視点で病態解析が可能となった。慢性気道炎症では呼気中CO濃度が増加することが知られている。原発性肺高血圧症や二次性肺高血圧症症例での肺組織を用いた検討では、肺胞マクロファージのみでなく、気道壁や毛細血管内のマクロファージにおいてもHO-1蛋白発現が認められた。このことから、気道炎症を伴う種々疾患においても多様なレベルでHO-1が炎症の制御に関わっていることが示された。ステロイド投与により単球表面のHb・Hp受容体(CD163)発現が著しく増強することが明らかにされた。また、CD163発現を増強した単球はHb・Hpの取り込みが亢進、IL-10のみでなく、HO-1の産生が有意に増加した。これらの事実は、血管傷害のみでなく、気管支喘息や慢性気管支炎などの気道炎症性疾患に対しても、従来想定されていなかった機序での抗炎症効果を示すものとして極めて興味深い。現在、この点について研究を継続中である。<br />It was shown in a vascular injury model that HO-1 inhibits cell injury/death induced by oxidative stress. At the same time, it is suggested that the cytoprotective effect of HO-1 is strictly dependent on the level, location and duration of the enzyme activity. In particular, anchorage dependent cells, such as endothelial cells, are highly sensitive to overexpression of HO-1, which lead to the loss of adhesion molecules and apoptosis.Among circulating monocytes, C16<bright> CCR2- subpopulation is shown to produce HO-1 in vivo, playing critical role in protecting the functions of endothelial cells. Furthermore, this particular subpopulation of monocytes increases during acute inflammatory illnesses, suggesting that they play significant anti-inflammatory roles by preventing excessive tissue/organ damage.HO-1 mRNA expression within renal tubular epithelium increased in association with urinary protein levels in various glomerular injuries. However, the distribution of HO-1 mRNA varied amo ng illnesses of different pathogenesis, indicating that the pattern of HO-1 mRNA expression reflect distinct mechanisms of tissue injury in different kidney diseases.It has been shown recently that CO in expiratory air reflects inflammation of the airway. Increased levels of HO-1 protein expression were detected within in lung tissue of primary pulmonary hypertension. Major HO-1 producers were alveolar macrophages, and macrophages within capillary lumen, bronchial wall and airway. These results indicate that macrophages play anti-inflammatory roles by producing HO-1/CO within the airway at different levels.Steroid administration induced rapid and significant increase of CD163, receptors for hemoglobin/haptoglobin complex, on manocyte surfaces. These monocytes with high CD163 levels rapidly uptake Hb/Hp complex, and subsequently produced HO-1 and IL-10. These results indicate that monocyte HO-1 production is important not only for the protection of vascular endothelial cells, but unexpectedly for the maintenance of airway function. Further investigation is being performed to resolve these issues.<br />研究課題/領域番号:16591014, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「ヘムオキシゲナーゼ1産生制御による単球機能の調節と炎症治療戦略の開発」研究成果報告書 課題番号16591014 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
論文
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谷内江, 昭宏 ; Yachie, Akihiro
概要:
末梢血好酸球にはCD11b抗原が構成的に発現、好酸球数の多少に関係なく種々のアレルギー疾患において、正常対照よりもその程度は強かった。CD69は末梢血好酸球には殆んど発現せず、炎症局所に浸潤する好酸球に強く発現していた。ただし、好酸球数の著
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明に増多するHES例では、末梢血好酸球の一部が強くCD69を発現した。CD69陽性好酸球は、陰性好酸球に比し、脱顆粒傾向が強い場合や、過分葉傾向が強い場合が認められた。in vitroでの検討では、好酸球の分化・増殖に関与するとされる、インターロイキン3,インターロイキン5さらにGM-CSFの添加、培養でCD69発現が速やかに誘導され、生体内における好酸球表面抗原の発現はこれらサイトカイン産生を反映していると考えられた。以上の事実より、好酸球増多性疾患においては、光顕的・電顕的好酸球形態の観察のみならず、CD11b,CD69等の好酸球表面抗原発現を検索することが極めて重要であると考えられた。このような活性化抗原発現が、炎症細胞としての好酸球機能発現にどのように関与しているかは不明な点が多く、今後の顆題として残される。一方、新生児ならびに成人CD4^+T細胞のスーパー抗原応答性を比較検討した。成人CD4^+T細胞に比し、新生児CD4^+T細胞のスーパー抗原応答性は極めて良好であり、用いたスーパー抗原全てに対して新生児CD4^+T細胞の方が極めて良好な^3H-TdR取り込みを示した。このようなT細胞の高応答性は、持続的かつ著明なLL-2産生と、スーパー抗原特異的なT細胞V_βレパートリーの選択的増殖によると考えられた。この時期のアレルギー性疾患の病態像の特徴とスーパー抗原高反応性は、極めて興味深く、今後の検討が重要である。<br />Rapid induction of CD69 and upregulation of CD11b on eosinophil surface was observed after incubation of heparinized whole blood cells with IL-3, IL-5 or GM-CSF.Peak expression of CD69 was reached assoon as 2 hours after simulation, whereas CD11b expression reached the peak several hours after simulation. Surface expression of eosinophil membrane antigen CD11b and CD69 was also examined in vivo. CD11b is expressed constitutively on normal eosinophils in the peripheral blood. Little, if any CD69 expression was detectable on circulating eosinophils from normal or allergic patients, including bronchial asthma and atopic dermatitis. CD69 expression was upregulated on eosinophils from local inflammatory sites, such as pericardial efusion of eosinophilic carditis, or nasal discharge from allergic rhinitis.A significant proportion of circulating eosinophils from hypereosinophilic syndrome expressed CD69 on the surface, indicating that these eosinophils are recently activated by exposure to co ncentrated eosinophilopoietic cytokine, such as IL-3, IL-5 and GM-CSF.Tese rapid induction of eosinophil surface antigens may be functionally significant during the induction of eosinophilic inflammatory lesions as represented by bronchial asthma and atopic dermatitis.Characteristics of neonatal T lymphocyte activation and cytokine production was analyzed by superantigeninduced T cell activation.Antigen-responsiveness and cytokine profiles of neonatal and infantile T lymphocytes may have important relatiionship with the characteristic pathology of allergic disorders during this period of life. Neonatal CD4^+ T lymphocyte proliferated vigorously to superatigen stimulation. The much higher proliferative resopnses of neonatal T cells than adult memory T cells was shown to be based on the greater and prolonged production of IL-2, together with the selective proliferation of Vbeta specific T cell proliferation of neonatal T cells. The enhance antigen responsiveness of neonatal or naive T cells to superantigen may be closely related to the occurrence of febrile inflammatory illness associated with desquamative skin lesions, characteristic during early childhood. It is not known if these characteristics of neonatal T cell responsiveness is related to the pathogenesis of allergic disorders during early childhood.<br />研究課題/領域番号:04670583, 研究期間(年度):1992-1993<br />出典：「全血法を用いた好酸球表面抗原発現の検討」研究成果報告書 課題番号04670583(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
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松下, 貴史 ; Matsushita, Takashi
概要:
金沢大学附属病院<br />Regulatory B細胞(制御性B細胞)はIL-10産生を介して免疫反応を抑制する。制御性B細胞を遺伝的に欠くCD19欠損マウスを使用し、強皮症のマウスモデルであるSclerodermatous GVHDマウ
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ス（以下、強皮症マウス）を誘導した。CD19欠損マウスは野生型マウスと比べより重症の強皮症マウスを発症した。強皮症マウスに制御性B細胞と他のB細胞をそれぞれ骨髄移植と同日に移植したところ、制御性B細胞を移植した群では強皮症マウスの改善効果が認められた。また、強皮症患者では制御性B細胞が減少しており、病勢を反映していた。以上より制御性B細胞が強皮症の病態に抑制的に働く可能性が示唆された。<br />Sclerodermatous cGVHD (Scl-cGVHD) is characterized by fibrosis and autoimmune features resembling those of systemic sclerosis (SSc). Transplantation of B10.D2 bone marrow and splenocytes into irradiated-BALB/c mice is an established model of human Scl-cGVHD. To examine the role of regulatory B cells (Breg cell) in Scl-cGVHD, CD19-deficient (CD19-/-; lack of Breg cell) mice were used as donors or recipients in this model. CD19-/- donors induced more severe Scl-cGVHD than wild-type donors. Adoptive transfer of Breg cells attenuated the augmented manifestations of CD19-/- donor-induced Scl-cGVHD. The frequency of blood Breg cells was significantly lower in patients with SSc, and Breg cell levels inversely correlated with disease activity of SSc. These results suggest that decreased Breg cells contribute to the development of SSc.<br />研究課題/領域番号:25461686, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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