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堀, 修 ; Hori, Osamu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />H20年度の研究から、ERAD分子Herpのノックダウン・ノックアウト細胞では野生型細胞に比べて細胞質内プロテアソーム基質でありパーキンソン病関連蛋白質であるsynphilin-1及びα-synucl
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einの分解が促進する事、同細胞はプロテアソーム阻害剤に対して野生型細胞より耐性であることが明らかになった。H21年度はそのメカニズムを解明すると共に、新たにHerpノックアウトマウスを用いて、Herpの発現がパーキンソン病モデルにおいて与える影響を検討した。(1) Herp結合タンパク質の同定:免疫沈降法により、Herpと種々のタンパク質の結合について検討した。その結果、Herpはsynphilin-1及びα-synuclein、E3リガーゼSIAHとは一過性に結合するものの、プロテアソーム自身とは結合しないことが明らかになった。また、Herpをノックアウトしてもプロテアソームの活性自身は変化しなかった。これらのことから、Herpはユビキチン化のステップでsynphilin-1及びα-synucleinの分解を制御している可能性が示唆された。(2) Herpノックアウト細胞を用いた検討:マウスにパーキンソン病関連神経毒MPTPを投与すると、数日以内に黒質緻密層においてドーパミン神経が変性する。野生型及びHerpノックアウトマウスにMPTPを投与したところ、野生型マウスに比しHerpノックアウトマウスで神経変性が軽度であった。更に、時間経過を追って検討したところ、MPTP投与後8時間から24時間の間に、Herpノックアウトマウスにおける酸化ストレス及びα-synucleinの集積が減少する事が明らかになった。これらの結果から、Herpノックアウトマウスではα-synucleinを含む酸化ストレス関連タンパク質の分解が促進し、結果として神経が保護された可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:20059014, 研究期間(年度):2008 – 2009
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堀, 修 ; Hori, Osamu
概要:
神経系細胞株PC12をBSOで処理すると、(1)細胞内グルタチオンの枯渇、(2)小胞体内での酸化ストレス発生、そして(3)細胞死が誘導された。この時、細胞を小胞体ストレス誘導剤ツニカマイシンで処理すると細胞死は増加し、逆に小胞体ストレス制御
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物質で処理すると減少した。マウスパーキンソン病(PD)モデルにおいても、(1)細胞内グルタチオンの低下、(2)小胞体ストレスの増加、(3)神経細胞死が認められた事から、グルタチオン枯渇により誘導される小胞体ストレス由来神経細胞死の重要性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:19500319, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「小胞体内レドックス異常により誘導される神経細胞死とその制御」研究成果報告書 課題番号19500319（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19500319/19500319seika/)を加工して作成
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