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滝野, 隆久 ; Takino, Takahisa
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />がん細胞浸潤は細胞外マトリックス(ECM)分解と方向性を持った細胞運動誘導が協調的に制御され、かつシグナルの連続性が維持されて初めて成立する。がん細胞はECM由来の細胞運動誘導シグナルの連続性を確保する
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ため、ECM分解酵素を用いて細胞外環境を調節している。本研究では膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)による細胞運動・浸潤時の極性形成と連続性維持への関与とその作用機序をインテグリン/FAK情報伝達経路を中心に解明し、がんの浸潤・転移機構の解明とその阻止に向けた標的分子の同定と薬剤開発を目標とする。MT1-MMPと細胞運動および浸潤極性イヌ腎上皮MDCK細胞やヒト乳癌MCF-7細胞のコラーゲンゲル培養において、MT1-MMPを発現させることによりFAKとERKのリン酸化が亢進することを明らかにした。このリン酸化の亢進は、MMP阻害剤処理や腫瘍細胞のMT1-MMPをsiRNAを用いてknockdownすることにより抑制された。また、MT1-MMP阻害はインテグリンαvβ3を介したc-Srcの活性化も抑制することも見出した。事実、Src阻害剤処理やsiRNAを用いたc-Srcのknockdownは、MT1-MMP活性に影響を与えずにFAKやERKのリン酸化を抑制した。c-Srcのエフェクター分子を検索したところ、コラーゲンゲル内においてPaxillinのknockdownがERK活性化と細胞増殖を抑制することが判明した。MT1-MMPとPaxillinの共発現はコラーゲンゲル内でのERK活性化を誘導した。MT1-MMPを発現している癌細胞の3次元コラーゲンゲル内増殖にはMT1-MMP活性に加えて、c-Srcの基質であるパキシリンが重要であることが判明した。MT1-MMPによる細胞増殖シグナル活性化の足場としてパキシリンが働いていることが期待される。<br />研究課題/領域番号:20013017, 研究期間(年度):2008 – 2009
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松本, 邦夫 ; Matsumoto, Kunio
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />私達はHGFアンタゴニストとしてNK4を見いだすとともに、NK4は血管新生阻害作用も有する2機能性分子として、複数の癌に対して浸潤・転移阻害、成長阻害、延命といった制癌作用を発揮することを明らかにした。
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本研究は悪性中皮腫に対するNK4の制癌作用を明らかにすることを目的とし、平成19年度において以下の成果を得た。1.ヒト悪性中皮種細胞(7種類)すべてにMet受容体の発現が認められ、NK4はHGFに依存したMet受容体のチロシンリン酸化、中皮種細胞の遊走、コラーゲンゲル内浸潤を阻害した。2.NK4はコラーゲンゲル内で培養した悪性中皮種細胞の増殖、ならびに軟寒天培地でのコロニー形成を抑制した。3.ヒト悪性中皮種の皮下移植モデルを用いて、NK4発現用アデノウイルスベクターを腫瘍内に投与した。NK4遺伝子治療により腫瘍血管密度が低下し、腫瘍の成長は対照の26%に阻害された。NK4による成長抑制には、腫瘍血管新生阻害に加え、悪性中皮腫細胞の増殖に対する直接的な抑制作用が関与していると考えられる。4.NK4は血管内皮細胞に対してフィブロネクチンの細胞表面構築を阻害した。そこでNK4に親和性のある血管内皮細胞由来の細胞膜分子の精製・同定、共局在の解析、発現抑制などによりNK4結合分子を絞り込んだ。NK4はMet/HGF受容体とは異なる分子に結合することによってフィブロネクチンの細胞外構築を阻害する結果、増殖・生存を支えるインテグリンを介したシグナルを阻害することによって血管新生を阻害すると考えられる。NK4による悪性中皮腫細胞の増殖・コロニー形成阻害はNK4の新たな生物活性であり、どのようなメカニズムで抑制作用を示すか解析を進めることが重要である。一方、NK4は胸膜・腹膜における悪性中皮腫の成長ならびに浸潤・伸展を抑制する制癌法になることが期待される。<br />研究課題/領域番号:18015031, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「Metレセプター過剰発現に基づく悪性中皮腫の治療とNK4による制癌の至適化」研究成果報告書 課題番号18015031（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18015031/)を加工して作成
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佐藤, 博 ; Sato, Hiroshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ヒトがん組織に広く発現し、悪性度・浸潤性との相関性が高く、がんの浸潤・転移に重要な役割を果たす膜型マトリックスメタロプロテアーゼ-1(MT1-MMP)の活性制御分子・新規基質を検索し、それらの浸潤・転移
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に果たす役割を解析することにより、MT1-MMPを分子標的とした診断・治療法の開発へと発展させることが本研究の目的である。MT1-MMPの活性制御分子・新規基質を発現クローニング法により検索し、新規基質として細胞外マトリックス成分でありがん抑制遺伝子産物とされるルミカン及びデコリンを同定した。ルミカン及びデコリンは共にMT1-MMPにより切断されることを見出し、ルミカンの4箇所の切断点を同定した。またルミカン、デコリンは細胞にp21/Waf-1の発現を誘導し、細胞の軟寒天中でのコロニー形成を抑制するが、がん細胞の発現するMT1-MMPによるルミカン及びデコリンの切断はコロニー形成能を回復させることを明らかにした。また、がん細胞のコラーゲン培養によりExtracellular Signal-Regulated Kinase (ERK)が活性化され、活性化されたERKによりMT1-MMPの発現が誘導され、誘導されたMT1-MMPがさらにERKの持続的な活性化を引き起こすという正のフィードバック機構を見出した。そして、その結果として細胞運動が著しく亢進することを示した。以上の結果よりMT1-MMPは様々な細胞外マトリックス成分および関連分子を分解することにより腫瘍原性、運動、浸潤・転移に深くかかわっていることが強く示唆された。<br />研究課題/領域番号:16022226, 研究期間(年度):2004<br />出典：「がん浸潤・転移における膜型マトリックスメタロプロテアーゼ新規機能の解析」研究成果報告書 課題番号16022226（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16022226/)を加工して作成
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多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />活性化血小板から放出される生理活性リゾリン脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、マウスB16メラノーマ細胞において内因性に発現するG蛋白共役型S1P受容体、S1P2/Edg5サブタイプを介し、
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in vitroにおいて細胞遊走と細胞外マトリックス浸潤を抑制する。本研究では、B16細胞のC57BL/6マウス皮下接種によるメラノーマ腫瘤形成が、S1Pの連日局所投与により用量依存性に著明に抑制されることを見出した。病理組織学的検討ではS1P投与群においてがん組織の線維性被膜による隔絶と周辺組織への浸潤の欠如が認められた。In vitroにおいてS1PはB16細胞の増殖を抑制しなかった。S1P2/Edg5ノックアウトマウスを用いた検討から、S1Pの抑制効果は宿主側間質細胞ではなくB16細胞の発現するS1P2/Edg5を介し発揮されるものと考えられた。B16細胞にS1P2/Edg5受容体を強発現させ皮下接種するとS1Pの抑制効果に対しより感受性となった。一方、B16細胞にS1P1/Edg1受容体(in vitroにおいてGiを介し細胞遊走・浸潤を促進する)を強発現させると、メラノーマ腫瘤形成がS1P依存性に増強された。これらの知見からin vivoにおいてS1Pはがん細胞が発現する受容体サブタイプ特異的にがんの浸潤、腫瘤形成を促進あるいは抑制することが明らかとなった。さらに、培養血管内皮細胞へのB16細胞の接着・伸展がS1Pにより抑制され、これはS1P_2/Edg5選択的阻害剤により解除されることを見出した。これはS1P_2/Edg5を介する血行性肺転移抑制の分子機構の一端を担うと考えられる。<br />研究課題/領域番号:16022225, 研究期間(年度):2004<br />出典：「G蛋白共役型受容体による癌の浸潤・転移の制御とその分子メカニズム」研究成果報告書 課題番号16022225（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16022225/)を加工して作成
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多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />癌の浸潤・転移には、細胞運動はきわめて重要な役割を果たしていることは周知の事実である。新規脂質メディエーター スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、細胞膜表面G蛋白共役型受容体(GPCR)群Edgフ
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ァミリーを介して、細胞遊走、形態変化などの多彩な生物活性を示す。特に、細胞運動に関しては、Edg1及びEdg3は細胞運動促進的に、Edg5は細胞運動抑制的に作用することをこれまでに明らかにして来た。本研究においてS1Pが内因性に発現しているEdg5受容体を介してマウスB16メラノーマ細胞のインビトロ浸潤を抑制すること、この作用にはRac活性の抑制とRho活性の促進が必要であること、さらに、尾静脈注入後肺転移モデルを用いてS1PがB16メラノーマ細胞の転移を抑制すること、この抑制作用もRac活性の抑制を介していると考えられることを示した。一方、Edg5とは正反対に、強制発現させたEdg1とEdg3は両者ともに浸潤・転移を促進し、この作用はRacの活性化を伴った。以上の結果から、Edg受容体はサブタイプ特異的にがん細胞の浸潤・転移を二方向性に制御しうること、さらにこれらの作用にはRac活性の二方向性制御が関与していることが示された。<br />研究課題/領域番号:15024224, 研究期間(年度):2003<br />出典：「G蛋白共役型受容体による癌の浸潤・転移の制御とその分子メカニズム」研究成果報告書 課題番号15024224（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15024224/)を加工して作成
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川尻, 秀一 ; Kawashiri, Shuichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では口腔扁平上皮癌の浸潤・転移機序の解明を目的として以下の解析を行った。EGFRの発現はセツキシマブの効果と関連する可能性がある。症例の58.3%でEGFRが高陽性であった。高度浸潤癌で陽性率が
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低い傾向にあった。EGFRの発現減弱と上皮間葉移行（EMT）に関連を認めた。口腔癌には強い免疫抑制状態でPD-L1を発現するタイプの腫瘍がある。口腔癌の微小環境におけるPD-L1の発現機序の検討が重要である。PD-L1の発現は高度浸潤癌で弱く、低浸潤癌で高かった。PD-L1の発現はEMTと関連を認めた。しかし高浸潤癌細胞とマクロファージや樹状細胞を共培養することでPD-L1の発現上昇を認めた。<br />In this study, we investigated the mechanism on invasion and metastasis of oral squamous cell caricinomas (OSCC).EGFR status may affect the patient response to cetuximab treatment. The analysis of the immunomarker for EGFR, it was revealed that 58.3% of the total cases, and furthermore, that invasiveness was inversely correlated with EGFR expression. Loss of EGFR expression in OSCC was associated with epithelial mesenchymal transition (EMT).OSCC is highly immunosuppressive, and PD-L1 expression has been proposed as a potential mechanism responsible for this phenotype. Thus, it is important to understand the mechanisms underlying regulation of PD-L1 expression in the OSCC microenvironment. PD-L1 expression in high-grade invasive OSCC was lower than that in a low-grade invasive OSCC and found a close correlation between PD-L1 expression and the EMT. PD-L1 expression was upregulated in macrophages and dendritic cells in high grade invasive human OSCC tissues or co-cultured.<br />研究課題/領域番号:15H05042, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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滝野, 隆久 ; Takino, Takahisa
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />Focal adhesion kinase(FAK)によるmitogen-activated protein kinase(MAPK)活性化は細胞増殖、細胞分化、細胞運動の制御に必須であることが知られて
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いる。我々はインテグリン-FAKを介したシグナル伝達系におけるMAPKのScaffold proteinであるJun N-terminal protein kinase(JNK)/stress-activated protein kinase-associated protein 1(JSAP1)の役割を検討した。その結果、JSAP1はFAKのN-末端と結合し、FAK-Src複合体のSrcによりチロシンリン酸化された。このJSAP1のチロシンリン酸化は細胞をファイブロネクチン上に接着させることでも誘導され、JSAP1発現細胞はファイブロネクチン上でのcell spreadingが亢進した。JSAP1によるcell spreadingの亢進にはJSAP1のチロシンリン酸化とFAKとの結合が必要であった。FAKはJSAP1を細胞接着斑にリクルートすることでより選択的にMAPKを制御し、細胞増殖・運動などの機能を調節している可能性が示された。細胞外マトリックスで誘導されるJNKの活性化に深く関与するアダプター分子CrkIおよびCrkIIのグリオーマにおける発現と細胞運動・浸潤に対する役割を検討した。crkIのmRNA発現はグリオーマ組織の非腫瘍部位、腫瘍部位で発現していたのに対し、そのスプライシングバリアントであるcrkI mRNAは腫瘍部位特異的に発現していた。CrkI遺伝子導入細胞は高い細胞運動能、浸潤能を示した。グリオーマにおけるcrkI mRNA発現は細胞運動能の亢進、細胞間接着の減弱、N-カドヘリン非依存的Akt活性化を誘導することで悪性度と深く関連していると考えられた。MT1-MMPががん抑制遺伝子KiSS-1 protein/Metastinを切断すること、4回膜貫通型蛋白CD63がMT1-MMPの活性を制御することも報告した。<br />研究課題/領域番号:14028025, 研究期間(年度):2002<br />出典：「癌浸潤における細胞運動とMT-MMPの協調的制御機構の解析」研究成果報告書 課題番号14028025（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14028025/)を加工して作成
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佐藤, 博 ; Sato, Hiroshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、特に膜型MMP(MT1-MMP)は組織形態形成および癌の浸潤・転移、炎症性疾患などの病態と密接に関係している。本研究では発現クローニング法によりMT1-MMP活
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性制御因子及び新規基質を同定し、その生理的意義の解明を行った。1)我々はこれまでにMT-MMP阻害因子としてTestican-3のスプライシングバリアントであるN-Tesを同定した(Cancer Res.,61,8896-8902,2001)。今回、Testicanファミリー間の相互作用を発見し、特にグリオーマの浸潤に果たす意義を明らかにした(Cancer Res.,2003,63,3364-3369)。2)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてシンデカン-1を同定しその生理的意義を解明した。シンデカン-1はコラーゲン上での細胞運動を負に制御するが、MT1-MMPによるシンデカン-1の切断はがん細胞の運動性を亢進することを見い出した(J.Biol.Chem.278,40764-40770,2003)。3)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてがん転移抑制因子であるKiSS-1/metastinを同定し、MT-MMPによるMetastin分解はがん細胞の運動性を亢進することを明らかにした(Oncogene,22,4617-4626,2003)。4)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質として細胞外マトリックス成分であるルミカンを同定した。ルミカンは、細胞にがん抑制遺伝子産物のひとつであるp21/Waf-1の発現を誘導するが、MT-MMPによるルミカンの切断はがん細胞の腫瘍原性を亢進することを見い出した。以上のことなどからMT1-MMPはその多機能性によりがん細胞の浸潤・転移のみならず腫瘍原性をも亢進することが明かとなった。<br />研究課題/領域番号:11240203, 研究期間(年度):1999-2003<br />出典：「形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析」研究成果報告書 課題番号11240203（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11240203/)を加工して作成
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