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星居, 孝之 ; Hoshii, Takayuki
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />mTORC1の異常な活性化は白血病化を促進するが、白血病幹細胞の維持における役割は明らかではない。本研究では白血病マウスモデルにおいてmTORC1活性を特異的に欠損させることにより、分化した白血病細胞は
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細胞死の誘導により速やかに消失するが、未分化型白血病細胞は長期的に生存可能であることを見出した。mTORC1の再活性化により、白血病が再発したことから、mTORC1抑制下でも、白血病幹細胞は自己複製を行うことが明らかとなった。<br />Although dysregulation of mTOR complex 1(mTORC1) promotes leukemogenesis, how mTORC1 affects established leukemia is unclear. We investigated the role of mTORC1 in mouse model of acute myeloid leukemia. Raptor deficiency significantly suppressed leukemia progression by causing apoptosis of differentiated, but not undifferentiated, leukemia cells. Strikingly, a subset of AML cells with undifferentiated phenotypes survived long-term in the absence of mTORC1 activity. Thus, AML cells lacking mTORC1 activity can self-renew as AML stem cells.<br />研究課題/領域番号:22790906, 研究期間(年度):2010-2011
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中村, 隆弘 ; Nakamura, Takahiro
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />再生・病態・発癌制御におけるJMドメインを欠失するMet(ΔJM-Met)の役割を明らかにするため、ΔJM-Met安定強制発現MDCK 細胞を用いたin vitroの解析およびΔJM-Metノックインマ
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ウスを用いたin vivoの解析を行った.その結果、ΔJM-MetおよびWTを安定発現するMDCK細胞はともにHGF-Metシグナル特有の生物活性であるスキャッター活性および管腔形成が認められ、またΔJM-Metノックインホモマウスは胎生致死となることが明らかとなった.<br />To address the function of the natural isoform of the Met/HGF receptor during tissue regeneration, disease and oncogenesis, I prepared the MDCK cells that stably express the ΔJM-Met or WT-Met gene and ΔJM-Met knockin mice. As a result, I could not find the any difference between ΔJM-Met and WT-Met expressed MDCK cells in the ability of motility and morphogenesis. Δ JM-Met knockin mice were resulted in embryonic lethal.<br />研究課題/領域番号:21790312, 研究期間(年度):2009-2010
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内田, 早苗 ; Uchida, Sanae
概要:
金沢大学イノベーション創成センター<br />私達は,ゲノムを第一標的としない非ゲノム損傷ストレスが細胞周期進行を担うCdc25AやCdc25Bの分解を介して,細胞周期停止を引き起こす現象を発見し,その制御機構を解析している。本研究では,C
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dc25Bの分解が,ストレス応答性MAPキナーゼによるSer101/103のリン酸化と,このリン酸化によって誘導されるSCF^<βTrCP>によるユビキチン化に依存している事を明らかにした。<br />We previously found that non-genotoxic stress, whose primary target is not genomic DNA, induced cell cycle arrest through the degradation of Cdc25A and Cdc25B. In this study, we discovered that Cdc25B was degraded through the ubiquitylation by SCF^<βTrCP> induced by the phosphorylation of Ser101/103 by stress-activated MAP kinases.<br />研究課題/領域番号:20570126, 研究期間(年度):2008 – 2010
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源, 利成 ; Minamoto, Toshinari
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />Wnt経路の制御破綻が固有のがん化シグナルを誘発する仕組みと,それを修飾する分子細胞機構を解明するためにβ-catenin を中心とするがん化シグナルネットワークの概念を創出し, これを具現化する. 大
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腸がんのがん腫-宿主境界の微小環境におけるβ-catenin活性化の重要性, β-cateninとIκBα(inhibitor of NF-κB)に共通のユビキチン連結酵素β-TrCP(β-transducinrepeats-containing protein)の同定, これを転写後に制御するWnt経路の新規転写標的CRD-BP(coding region determinant-binding protein)の同定と,これらの分子の制御異常と病的作用を見出した. CRD-BPはc-mycやIGF-II(insulin-like growth factor-II)のRNAトランス因子であり, 大腸がんで複数の細胞増殖経路(Wnt, NF-κB, c-Myc, IGF-II)を機能的に結びつけるとことを明らかにした. その後, 現在までにCRD-BPを介するWntとHedgehog経路の交差応答や, 腸上皮細胞の極性輸送の制御異常にともなうE-cadherinの発現変化とβ-catenin活性化の関連について研究を進めている.<br />研究課題/領域番号:18390363, 研究期間(年度):2006 – 2008<br />出典：「Wntを中心とする基幹的細胞シグナル破綻機構の解明と大腸がん制御への応用」研究成果報告書 課題番18390363（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18390363/18390363seika/)を加工して作成
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中村, 隆弘 ; Nakamura, Takahiro
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />HGF-cMetシグナルのON-OFF調節メカニズムは長らく不明であった.cMet-Ser985のリン酸化が、細胞膜表面に存在するcMetの細胞内への吸収を調節することで、HGF依存的なシグナル発信を抑
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制することを明らかにした.さらに、cMetの生物活性は二量体化されたときにのみ発現され、モノマーの場合はたとえ強いリン酸化が引き起こされていても決して発揮されないことを明らかにした.<br />Regulation mechanisms of the ON-OFF conversion of the HGF-cMetsignal had remained to be clarified. We found that phosphorylation of the cMet-Ser985was involved in suppression of the HGF-dependent cMet bioactivity through internalization of the cMet intracellularly from the cell surface. Moreover, we found that cMet exerts its biological activities only when they were dimer, and never exerts when monomer, even if strongly phosphorylated.<br />研究課題/領域番号:23790327, 研究期間(年度):2011-2012
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岩中, 伸壮 ; Iwanaka, Nobumasa
概要:
立命館大学 / 金沢大学<br />ヒトが活動するに当たり酸素は必要不可欠である。酸素は細胞内のミトコンドリアで消費され活動エネルギーのもととなるATPを生み出す。筋細胞内で細胞外からミトコンドリアまでの酸素運搬を補助し大量の酸素を貯蔵して
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いるのがミオグロビンと呼ばれるタンパク質である。本研究では、ミオグロビンの発現制御機構とその生理的意義を明らかにすることを目的とした。詳細な解析の結果、ミオグロビンの発現増加には細胞内cyclic AMP濃度の上昇が重要であることが明らかとなった。<br />Oxygen is essential for human activities. It is needed to generate ATP, which is an energy source consumed by mitochondria inside cells. Myoglobin is a type of protein which assists oxygen transport inside muscle cells, from outside to mitochondria, and stores a large amount of oxygen. The objective of this study was to reveal the regulatory mechanism for myoglobin expression and its physiological significance. According to the results of detailed analyses, it was found that elevation of cyclic AMP concentration inside the skeletal muscle cells was crucial to increase myoglobin expression.<br />研究課題/領域番号:23700828, 研究期間(年度):2011-04-28 - 2015-03-31
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小出, 寛 ; Koide, Hiroshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本年度は、LRH1による下流分子の発現制御機構に関する解析を進めるとともに、LRH1が他の転写因子とネットワークを形成している可能性を見い出した。LRH1による細胞周期関連分子Cdk2およびサイクリン
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Eの発現制御機構に関しては、Cdk2およびサイクリンEの発現制御領域と思われる領域を単離し、Luciferaseをレポーター遺伝子として用いた実験を行った。その結果、発現制御領域にはLRH1の結合配列が見い出されず、これらの分子がLRH-1によって直接制御されているわけではないことが示唆された。これとは別に、LRH1が転写制御因子Dax1の発現を正に制御していることも見出した。興味深いことに、ある種の細胞においてはDax1はLRH1の負の制御因子として働くことが報告されている。これらのことから、ES細胞においてLRH1とDax1が互いに制御ループを形成している可能性が考えられた。さらにDax1が自己複製に必須な転写因子であるOct3/4に結合して、そのDNA結合能を阻害することを見い出した。一方で、Oct3/4はDax1の発現制御領域に直接結合し、その発現を正に制御していることも明らかにした。これらのことからES細胞においてDax1とOct3/4も互いに制御ループを形成していると思われる。以上の知見を総合すると、ES細胞において増殖を制御しているLRH1が、自己複製を制御しているOct3/4と、Dax1を介したクロストークを行っている可能性が考えられた。<br />研究課題/領域番号:20058011, 研究期間(年度):2008 – 2009
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少作, 隆子 ; Shosaku, Takako
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />アセチルコリンの作用メカニズムの解明を目指し、ラット培養海馬ニューロンの膜電位および膜電流に対するムスカリン性受容体アゴニスト(oxo-M)の効果を調べた。昨年度は、M_1/M_3ムスカリン性受容体
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-PLCβを介する脱分極のメカニズムには「非選択性陽イオンチャネルの活性化」と「M電流を含むK^+チャネルの抑制」があり、電極内Ca^<2+>濃度を下げるとこれらの作用が小さくなることを見出した。本年度は、このCa^<2+>依存性を確認するため、脱分極パルスにより細胞内Ca^<2+>濃度を一過性に上昇させた場合の影響を調べた。実験はapaminによりCa^<2+>依存性K^+チャネルを抑制した条件で行った。その結果、脱分極パルス直後にoxo-Mを投与するとK^+チャネルの抑制作用が促進されることが確かめられた。また、K^+チャネルの抑制作用はPLCの基質であるPIP_2を細胞内に注入することにより小さくなるという結果を得た。さらに、統合失調症の治療薬であるclozapineの代謝物であるdesmethylclozapineがM_1アゴニストとして働くことが報告されていることから、この薬剤の作用を調べた。その結果、多くのニューロンではoxo-Mと同様の作用を引き起こすことはできなかった。また、desmethylclozapineにはシナプス伝達を抑制する作用があることを見出した。この効果は、興奮性シナプスに比べ抑制性シナプスでより強く、また、PP比の解析より作用部位はシナプス前性であることが示唆された。以上の結果より考えられるモデルは以下の通りである。M_1/M_3受容体(主にはM_3)はPLCβを介し、(1) PIP_2の減少などによりM電流を含むK^+チャネルを抑制し、(2) 一部のニューロンではさらに非選択性陽イオンチャネルを活性化する。これらの反応は、少なくとも定性的にはCa^<2+>依存性であることが確かめられた。<br />研究課題/領域番号:20021014, 研究期間(年度):2008 – 2009
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ASCはCARD12等と結合してアポトーシスと炎症のシグナルを伝達する細胞質アダプター蛋白である。我々は、CARD12とmuramy1 dipeptide(MDP)刺激で活性化するNod2の融合蛋白(C
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12N2)を用い、MDPでASCを特異的に活性化する実験系を開発し、ASCはがん細胞にアポトーシスとIL-8産生を誘導すること、後者の応答にNF-KBとAP-1の活性化が寄与していることを示してきた。昨年度はAP-1活性化の分子機構を解明し、ヒト胃癌細胞株NUGC4にC12N2とASCを安定導入した細胞株(NUC12N2)の腫瘍をヌードマウスに形成させ、MDPを投与すると腫瘍が完全に退縮することを示した。,本年度は、以下の点を明らかにした。1)ASCの活性化により転写因子 STAT1,ISGF3,STAT3,NFATの内STAT3のみが活性化されること、STAT3の活性化はAP-1とNF-kBに依存した2次的な応答であることを示した。2)DNAマイクロアレー解析でASCの活性化により誘導される遺伝子を網羅的に解析し、転写関連(24%)、炎症関連(21%)、細胞死関連(16%)を含む75種類の遺伝子が有意に誘導されることを示した。3)NUC12N2またはNUGC4の腫瘍を形成させたヌードマウスにMDPを投与し、24時間後の腫瘍組織のアポトーシス細胞をTUNEL法で染色したところ、NUC12N2腫瘍組織でのみ、著しいアポトーシスが検出された。また、NUC12N2にNUGC4を5%以上混入させた場合には、MDP投与で腫瘍が拒絶されなかったことから、このがん治療モデルにおける腫瘍退縮はがん細胞のアポトーシスによるもので、炎症反応による周囲のがん細胞の巻き込み排除はほとんど寄与していないことが示された。<br />研究課題/領域番号:18013022, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「ASC依存性AP-1活性化機構の解明とASCのがん分子標的としての可能性の検討」研究成果報告書 課題番号18013022（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18013022/)を加工して作成
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村上, 清史 ; Murakami, Seishi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />B型肝炎ウイルスX蛋白(HB_x)の生物の機能を解明するため、HB_xが活性化型H-Ras導入による不死化ヒト初代細胞のoncogene-induced senescence (OIS)に拮抗して細胞を
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形質転換する能力の解析(村上、中本)と、HB_xに拮抗する宿主因子RMPの生物的機能をfly系で解析(小泉)を進めると共に、レトロウイルス挿入ライブラリーによるマウスのがん化の標的部位の探索(鈴木)を行った。得られた主な結果は、1)不死化ヒト正常線維芽(BJ)細胞系でのHB_xのOIS克服能は、HB_xがp53経路とpRb経路を抑制する結果と示唆された。HB_x形質転換促進能には、aa74-94とaa111-131の2配列が必須であり、aal-49が付加的な役割を示した。ジーンチップ解析では、HB_xと活性型Rasが共発現した不死化BJ細胞で、不死化BJ細胞に比較し、アポトーシス関連因子やMAPキナーゼシグナル伝達経路など細胞周期と細胞増殖に関与する因子と、SPCなど癌遺伝子関連因子の発現亢進が認められた。2)hTERT導入不死化ヒト初代肝細胞株(TTNT-16)を用いた解析でも、HB_xは活性化型H-RasによるOISを克服能を示し、細胞の形質転換を促進した。3)ショウジョウバエでfRMPとRPB5との関係を解明するため、RPB5 RNAiトランスジェニック(15系統)を作成した。GAL4誘導下でfRMPとRPB5 RNAiが眼成虫原基全体で発現する系で、fRMPとRPB5トランスジェニックRNAiの両方で、通常より小さなサイズの複眼形成が観察され、BrdU標識実験で視神経産生幹細胞の減少が観察された。しかし視神経分化には顕著な異常が観察されなかった。両遺伝子のRNAiが類似の表現型を示す結果は、両者の機能的な相関を示唆した。分化後の視神経でGMR GAL4による両者のRNAi誘導は、共に複眼形成に顕著な異常を惹起しなかった。fRMPとRPB5の発現が、神経幹細胞増殖時に重要な役割を果たすが、神経分化時には必ずしも重要ではないことを示唆するこれらの結果は、RNA polymerases量の減少或いは未集合RPB5の持つ未知機能によるものと推定される。<br />研究課題/領域番号:18012018, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「B型肝炎ウイルスX蛋白の転写修飾機能と細胞形質転換能促進」研究成果報告書 課題番号18012018（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18012018/)を加工して作成
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