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論文 |
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崔, 吉道 ; 玉井, 郁巳 ; 辻, 彰
概要:
金沢大学附属病院薬剤部<br />有機カチオンを輸送するトランスポーターOCTN1のファミ リーとしてヒト腎臓より単離されたOCTN2は, ミトコンド リア内での長鎖脂肪酸のβ酸化に必須なカルニチンをNa+ 依存的に各組織細胞内に輸送するカ
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ルニチントランスポータ ーとして機能する. 全身性カルニチン欠乏症患者や, その疾 患モデル動物として発見されたJVSマウスでは, 腎尿細管で のカルニチン再吸収が行なわれず, 血中および組織中カルニ チン濃度が著しく低下している. そのために脂肪酸代謝に支 障をきたし, カルニチンの投与を続けない限り, 心筋症, 骨格 筋症, 脂肪肝などの症状により死亡に至る. 両者の病態に共 通してOCTN2遺伝子の変異によるカルニチン輸送能の損 失が発症の原因になっていることが明らかとなってきた.
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系 / 東京理科大学<br />医薬品の薬効・毒性への影響が大きい肝動態を決める、肝有機アニオン輸送体の種差に関する研究を行なった。特にOATP と呼ばれるは輸送体はヒト動物とも肝臓に複数のサブタイプが発現しており
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、種間の対応付けが不明であった。そこで、ヒトOATP とラットOatp 発現系、さらに両種からの肝細胞、ラット全身動態試験を行ない、機能的に対応する分子の同定を試みた。その結果、β-ラクタム抗生物質については、ヒトOATP1B3 とラットoatp1a4 が両種間機能的に対応する分子であることが示された。両者は遺伝子・アミノ酸配列として相同性が高くないため、動物の薬物動態データからヒト予測を行なうためには、タンパク質構造のみならず機能解析も行なう必要性を示し、今後の医薬品の開発・臨床適用における有用な知見を得ることが出来た。<br />研究課題/領域番号:19390046, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「有機アニオン輸送体を介した薬物の肝移行性調節とその種差」研究成果報告書 課題番号19390046（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19390046/19390046seika/)を加工して作成
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />消化管において栄養物・医薬品の吸収調節に働くトランスポーターに対する食品作用ならびに食品成分の吸収機構に関する検討を行った。本研究では新たに食品ナノ粒子に着目し、ナノ粒子中に含有される高分子が作用する
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という新しいメカニズムの存在の実証を試みた。その結果、リンゴ等において100nm程度の粒形を有する粒子の存在を確認できた。Caco-2 細胞において本粒子画分は、輸送体分子のmRNAとタンパク質発現量、および活性を低下させた。また、その作用として輸送体遺伝子に対する食品由来マイクロRNAの作用であることを見出した。したがって、食品中の高分子も直接生体に作用する新しいメカニズムを示すことができた<br />Novel mechanism of food effect on human intestinal function was studied by focusing on microRNA included in food abundantly. By in vitro experiments, apple derived-nanoparticle (APNP) decreased mRNA and protein expression of intestinal transporters. 3’-UTR of transporter gene interacted with APNP. Furthermore, APNP included variable apple-derived microRNA, involvement of microRNA in this down regulation was suggested. Data-base analysis demonstrated that apple microRNA interact with the specific transporter gene. The suggested microRNA downregulated expression of the transporter gene and protein. Accordingly, since microRNA is a large molecule, it was clearly shown that food-derived large molecules such as microRNA directly affect intestinal function through nanoparticle of food, The conclusion also provides new concept of nutrients that food-derived large molecules are directly functional to affect human health.<br />研究課題/領域番号:16H05111, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「輸送体上での食品との相互作用が及ぼす医薬品の動態・作用変動に関する研究」研究成果報告書 課題番号16H05111（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16H05111/）を加工して作成
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />OATPなど薬物動態を左右する輸送体の活性変動機構として新たにマイクロRNA（miRNA)の関与に関する検討を行った。その結果、消化管、肝臓両組織で機能するOATP2B1の発現に関与するmiRNAの同
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定に至った。さらにOATP基質となるスタチン類に伴う筋毒性診断に応用可能な新規miRNAを示唆するに至ることができた。一方、食品との薬物の相互作用機構としてのmiRNAの検討も並行して進めた結果、リンゴ由来ナノ粒子に含まれるmiRNAが消化管輸送体の発現調節に働く可能性を示唆することもできた。一方、新たに消化管で薬物吸収に寄与する核酸輸送体の同定にも成功した。<br />To understand the mechanisms for altered drug absorption and disposition by co-administered drugs and foods, we studied possible involvement of micro RNA (miRNA) on the expressional regulation of drug transporter OATPs. (1) OTAP2B1, which is expressed both in liver and intestine, was found to be regulated by specific miRNA by in vitro experiments. (2) Statins are very good substrates of OATPs and they have possibility to cause myopathy as side effect. We succeeded to suggest several miRNA that can be used for diagnosis of myopathy. (3) As the mechanism of drug-food interaction, it was demonstrated that apple-derived nanoparticles include many miRNAs and they affect expression of OATP2B1, suggesting that food-derived miRNAs could regulate expression of OATPs, (4) Transporters responsible for intestinal absorption of anti-cancer nucleoside analogue were identified and further studies to demonstrate the mechanisms to regulate their expression, including miRNA should be conducted.<br />研究課題/領域番号:16K15158, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
尿酸調節に働く腎臓の新規トランスポ-タ-ならびに薬物との相互作用を明確にするとともに、解析モデルとしてラットの有用性をラット尿酸トランスポーターの詳細を解析することにより明らかにした。さらにヒトへの展開を目的としたPETプローブの合成ならび
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に腎外排泄経路として消化管の重要性を分子論・速度論的に明確にした。本成果は今後の尿酸変動機構の解析並びに高尿酸血症との治療薬の探索・評価に有用である。<br />Transporter molecule that control renal handling of uric acid and effect of uricosuric-and anti-uricosuric drugs were analyzed using in vitro and in vivo model. OAT2 was newly found as the uric acid transporter in kidney. As the animal model, uric transporters expressed in rats were characterized and found to be useful as the model of uric acid disposition. In addition, as the extra-renal elimination pathways of uric acid, intestinal secretion was found to be very important and the BCRP transporter was found to be responsible for that process. Furthermore, for in vivo analysis in human, the method for the synthesis of PET probe of uric acid was succeeded. It was preliminarily applied in PET analysis in rats. All these studies related to the mechanism and evaluation method of uric acid disposition is useful for future development of drugs that can control serum uric acid level and physiological and pathological significance of uric acid.<br />研究課題/領域番号:21390044, 研究期間(年度):2009-2011
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