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野原, 隆弘 ; Nohara, Takahiro
概要:
去勢抵抗性前立腺癌に対してはアンドロゲン受容体シグナルをさらに標的とする新規治療薬が承認されているが、最終的にはいずれも治療抵抗性となるため、新たなメカニズムで前立腺癌細胞の活性を制御する必要がある。CCL2はアンドロゲン受容体シグナルが抑
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制されると分泌され、前立腺癌細胞を活性化するため、去勢抵抗性前立腺癌のメカニズムの一つとして重要なシグナルと考えられる。本研究でアンドロゲン受容体が細胞外小胞（エクソソーム）を介してCCL2を活性化する機序の一旦を明らかにした。<br />Blockade of androgen-androgen receptor signaling inhibited prostate cancer cell proliferation even during castration-resistant stage; however, it finally fails and a novel treatment strategy is needed to develop. CCL2 is secreted by blockade of androgen-androgen receptor signaling, suggesting that CCL2 contributes to the development of castration-resistance. We clarified a part of the mechanism that androgen-androgen receptor signaling activates CCL2 mediated by exosomal signaling.<br />研究課題/領域番号:17K16783, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「前立腺癌の去勢抵抗性獲得機序としてのARによるCCL2制御機構の解明」研究成果報告書 課題番号17K16783（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K16783/17K16783seika/）を加工して作成
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高倉, 正博 ; Takakura, Masahiro
概要:
細胞の不死化・癌化に関与するテロメラーゼ発現の決定因子である逆転写酵素hTERTの発現がマイクロRNA miR299-3pによって制御されており,それがhTERTmRNAの特異的な分解促進によるものであることが明らかになった。子宮頚癌では正
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常子宮頸部と比較してmiR299-3pの発現が減少しており,これがテロメラーゼ活性化を誘導し癌化と関与している可能性が示された。<br />miRNA miR299-3p is involved in the regulation of telomerase. The degradation of hTERT, the catalytic component of telomerase, mRNA was accelerated by miR299-3p. The decrease of miR299-3p in cervical cancer tissue may be involved in activation of telomerase.<br />研究課題/領域番号:20591940, 研究期間(年度):2008-2009
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荒木, 麗博 ; Araki, Yoshihiro
概要:
骨肉腫の発生した骨微小環境において破骨細胞の分化が抑制されており、その機序として骨肉腫細胞由来エクソソーム内分子miRNA146a-5pが、前破骨細胞内のTRAF6の生成を抑制する結果、NFκB経路の蛋白のリン酸化が抑制され、その下流で転写
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因子NFATc1の働きも抑制されるために前破骨細胞の融合が阻害されることを見出した。患者の生検組織で破骨細胞の分化が抑制されているほど、化学療法の有効性が乏しいため予後不良となりやすく、in vivoでエクソソーム分泌に関わるTSG101遺伝子をノックアウトした骨肉腫細胞のマウス移植実験で、腫瘍周囲の破骨細胞の分化が維持され、肺転移が減少することを確認した。<br />In an orthotopic implantation study, we found that osteosarcoma-derived SEVs had the potential to enhance metastases and angiogenesis. In addition, osteosarcoma derived SEVs decreased the number of mature osteoclasts in vivo. In vitro osteoclastogenesis studies revealed that the inhibition of osteoclast maturation by osteosarcoma‐derived SEVs was mediated by suppressing the NFκB signal pathway. MicroRNA analysis of SEVs from different malignant human osteosarcomas revealed that miR-146a-5p was involved in the inhibition of osteoclastogenesis. In osteosarcoma patients, lower numbers of osteoclasts in biopsy specimens were correlated with higher malignancy. These findings indicated that osteosarcoma-derived SEVs enhance distant metastasis of osteosarcomas by inhibiting osteoclast maturation, which may be a useful prognostic marker. This diagnostic method may enable to predict malignancy at early stage, and help to provide optimal care to patients with risk of high malignancy.<br />研究課題/領域番号:19K18529, 研究期間(年度):2019-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「破骨細胞に影響を与える骨肉腫細胞由来エクソソーム内分子の解明」研究成果報告書 課題番号19K18529（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19K18529/19K18529seika/）を加工して作成
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />消化管において栄養物・医薬品の吸収調節に働くトランスポーターに対する食品作用ならびに食品成分の吸収機構に関する検討を行った。本研究では新たに食品ナノ粒子に着目し、ナノ粒子中に含有される高分子が作用する
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という新しいメカニズムの存在の実証を試みた。その結果、リンゴ等において100nm程度の粒形を有する粒子の存在を確認できた。Caco-2 細胞において本粒子画分は、輸送体分子のmRNAとタンパク質発現量、および活性を低下させた。また、その作用として輸送体遺伝子に対する食品由来マイクロRNAの作用であることを見出した。したがって、食品中の高分子も直接生体に作用する新しいメカニズムを示すことができた<br />Novel mechanism of food effect on human intestinal function was studied by focusing on microRNA included in food abundantly. By in vitro experiments, apple derived-nanoparticle (APNP) decreased mRNA and protein expression of intestinal transporters. 3’-UTR of transporter gene interacted with APNP. Furthermore, APNP included variable apple-derived microRNA, involvement of microRNA in this down regulation was suggested. Data-base analysis demonstrated that apple microRNA interact with the specific transporter gene. The suggested microRNA downregulated expression of the transporter gene and protein. Accordingly, since microRNA is a large molecule, it was clearly shown that food-derived large molecules such as microRNA directly affect intestinal function through nanoparticle of food, The conclusion also provides new concept of nutrients that food-derived large molecules are directly functional to affect human health.<br />研究課題/領域番号:16H05111, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「輸送体上での食品との相互作用が及ぼす医薬品の動態・作用変動に関する研究」研究成果報告書 課題番号16H05111（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16H05111/）を加工して作成
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中島, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所<br />アデノシンがイノシンに変換されるRNA編集によって薬物応答性に個人差が生じている可能性を明らかにすることを目的とした。ヒト肝組織において、RNA編集を担う酵素ADAR1の発現量に220
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倍の大きな個人差が存在した。種々の薬物代謝酵素を誘導する転写因子AhRがRNA編集を受けることによりmiR-378結合配列が創出されて発現抑制が起こり、その下流遺伝子であるCYP1A1の発現誘導が影響を受けていること、葉酸代謝を担うDHFRがRNA編集を受けることでmiR-25およびmiR-125a-3p結合配列が喪失するために発現量が増加し、抗がん薬メトトレキセートへの応答性が変化することを明らかにした。<br />We found that there is a large interindividual variability in ADAR1 expression in the human liver. We identified multiple A-to-I RNA editing sites in the 3'-UTR of AhR mRNA in the human liver. Knockdown of ADAR1 by siRNA in hepatoma cells resulted in the increase of AhR protein and CYP1A1 induction. This phenomenon was owing to the fact that miR-378-dependent down-regulation of AhR was abolished by ADAR1 knockdown. Next, we found multiple A-to-I RNA editing sites in the 3'-UTR of DHFR mRNA in the human breast tissue. The knockdown of ADAR1 by siRNA in breast cancer cells resulted in the decrease of DHFR protein. That was due to the creation of binding sites of miR-25 and miR-125-3p. The decreased level of DHFR protein increased the response to methotrexate, an DHFR inhibitor which is used for treatment of cancers. In summary, we could demonstrate that A-to-I RNA editing post-transcriptionally regulates pharmacokinetics and pharmacodynamics.<br />研究課題/領域番号:15H04663, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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中島, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所<br />ヒト初代培養肝細胞にリファンピシンを処置することにより40種類のmiRNAの発現が2倍以上に変化し、それらが標的遺伝子の発現変化をもたらしている可能性が示された。マウスにmiRNAに対
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するアンチセンスオリゴを尾静注し、肝臓中の発現をノックダウンすると、薬物代謝酵素活性が変化したことから、miRNAが薬物代謝能の制御に重要な役割を担っていることをin vivoで明らかにした。<br />We investigated the changes in miRNA expression by rifampicin, which modulates the expression of various genes related to drug metabolism and pharmacokinetics, in human hepatocytes, and evaluated the relationship with the gene expression changes. We found that the expression of 40 miRNAs and 165 genes were changed (> 2-fold) upon treatment with 10 uM rifampicin. The changes in expression of 16 mRNA/miRNA pairs were inversely associated, indicating that some mRNA expression altered by rifampicin may result from miRNA regulation.Knockdown of miR-122 in liver resulted in significant decrease of midazolam and tolbutamide hydroxylase activities and significant increase of morphine glucuronosyltransferase activity in mouse. These results suggested that the changes in miRNA expression in liver affect cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase activities. In addition, we found that knockdown of miR-34a has a therapeutic or protecting potential for liver cirrhosis.<br />研究課題/領域番号:24659074, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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中島, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所<br />薬の効果や副作用の個人差は、薬の体内動態に大きな役割を果たす薬物代謝酵素活性の個人差に起因することが多い。本研究では、3’-非翻訳領域 (3’-UTR) における遺伝子変異が薬物代謝酵
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素の発現量を変化させる原因について、microRNAによる発現制御に注目して解析した。ヒトCYP2E1、AKR1D1、TYMS等の3’-UTRに存在する遺伝子変異がmiRNAの結合性を変化させていることが、酵素発現量の個人差の分子メカニズムであることを明らかにした。<br />Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes are relevant to interindividual differences in pharmacokinetics, drug response and toxicity. Effects of SNPs in the coding region and 5’-UTR on enzyme activities or expression levels have been well studied, whereas SNPs in the 3’-UTR have been overlooked. Some SNPs in the 3’-UTR of concerned genes are associated with the change in the expression level. In this study, we found that human CYP2E1, AKR1D1, and TYMS are regulated by microRNA in the genotype-dependent manner. This is the first proof that a SNP(s) in the 3’-UTR of drug-metabolizing enzymes affects binding of miRNA to modulate the expression in the liver.<br />研究課題/領域番号:24390039, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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中島, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
ヒト肝臓中に発現している転写因子HNF4αがmiR-24とmiR-34aによって、PPARαがmiR-21とmiR-27bによって、そしてARNTがmiR-24によって制御されていることを明らかにした。この発現制御機構は、それぞれの下流遺伝
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子の発現量にも影響を及ぼし、薬物代謝能だけでなく胆汁酸合成、脂質代謝、異物解毒能やストレス応答の個人差の原因となっていることを明らかにした。<br />We found that the expression of HNF4α, PPARα, and ARNT in human liver is regulated by miRNAs. The miRNA? dependent regulation of these transcription factors affects the expression of their downstream genes, being a crucial factor of interindividual variability of drug metabolism, bile acid synthesis, lipid metabolism, detoxification of xenobiotics, and response to stimuli.<br />研究課題/領域番号:21390043, 研究期間(年度):2009-2011
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中島, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
主要な薬物代謝酵素であるヒトCYP3A4の発現量や酵素活性に認められる大きな個人差の原因を明らかにすることを目的として、その発現制御にmicroRNAが関与している可能性を検討した。その結果、核内レセプターであるpregnane X rec
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eptorがmiR-148aによって転写後調節されており、それが原因でCYP3A4発現量の個人差が生じていることを明らかにした。遺伝子多型や転写調節など従来の概念では説明できなかった現象を解明することができた。<br />研究課題/領域番号:19790121, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「miRNAによるCYP3A4の転写後調節: 薬物動態研究の新展開」研究成果報告書 課題番号19790121（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19790121/19790121seika/)を加工して作成
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />OATPなど薬物動態を左右する輸送体の活性変動機構として新たにマイクロRNA（miRNA)の関与に関する検討を行った。その結果、消化管、肝臓両組織で機能するOATP2B1の発現に関与するmiRNAの同
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定に至った。さらにOATP基質となるスタチン類に伴う筋毒性診断に応用可能な新規miRNAを示唆するに至ることができた。一方、食品との薬物の相互作用機構としてのmiRNAの検討も並行して進めた結果、リンゴ由来ナノ粒子に含まれるmiRNAが消化管輸送体の発現調節に働く可能性を示唆することもできた。一方、新たに消化管で薬物吸収に寄与する核酸輸送体の同定にも成功した。<br />To understand the mechanisms for altered drug absorption and disposition by co-administered drugs and foods, we studied possible involvement of micro RNA (miRNA) on the expressional regulation of drug transporter OATPs. (1) OTAP2B1, which is expressed both in liver and intestine, was found to be regulated by specific miRNA by in vitro experiments. (2) Statins are very good substrates of OATPs and they have possibility to cause myopathy as side effect. We succeeded to suggest several miRNA that can be used for diagnosis of myopathy. (3) As the mechanism of drug-food interaction, it was demonstrated that apple-derived nanoparticles include many miRNAs and they affect expression of OATP2B1, suggesting that food-derived miRNAs could regulate expression of OATPs, (4) Transporters responsible for intestinal absorption of anti-cancer nucleoside analogue were identified and further studies to demonstrate the mechanisms to regulate their expression, including miRNA should be conducted.<br />研究課題/領域番号:16K15158, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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