1.

論文
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1. CML幹細胞の未分化性を維持する幹細胞特異的Smad3リン酸化機構の解明
仲, 一仁 ; Naka, Kazuhito
出版情報: 平成28(2016)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2016 Fiscal Year Final Research Report.  2014-04-01 – 2017-03-31  pp.6p.-,  2017-06-08. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00059440
概要: 広島大学 / 金沢大学がん進展制御研究所<br />慢性骨髄性白血病(Chronic myelgenous leukemia; CML) 患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の開発によって改善されたが，再発を克服するためCM … L幹細胞の治療が必要とされている．本研究ではCMLマウスモデルを用いてCML幹細胞の治療抵抗性メカニズムを解析した．その結果，幹細胞特異的なSmad3のSer208のリン酸化がCML幹細胞の自己複製能の維持に必須な役割を担うことを発見した．さらに，当該リン酸化はp38MAPKによって制御されており，CMLマウスモデルを用いた非臨床試験によってp38MAPK阻害剤を投与することで再発を軽減できることを証明した．<br />Although the discovery of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) has been improved prognosis of chronic myelogenous leukemia (CML) patients, CML stem cells are responsible for the relapse of CML disease following TKI therapy. In this study, we found that the stem cell-specific phosphorylation of Smad3 at Ser208 residue plays an essential role for the maintenance of self-renewal capacity in CML stem cells in vivo. In addition, p38MAPK regulated the phosphorylation of Smad3 at Ser208. Indeed, we demonstrated that the administration of an inhibitor targeting p38MAPK significantly delayed the disease relapse of CML-affected mice.<br />研究課題/領域番号:26290038, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31 続きを見る
2.

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2. マウス消化器がんモデルを用いた悪性化・転移機構の探索
石川, 智夫 ; Ishikawa, Tomoo
出版情報: 平成23(2011)年度 科学研究費補助金 研究活動スタート支援 研究成果報告書 = 2011 Fiscal Year Final Research Report.  2010 – 2011  pp.4p.-,  2012-04-04. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00059509
概要: 金沢大学がん進展制御研究所<br />消化器がんの死亡原因となる悪性化、転移のメカニズムを解析するために、マウスの腫瘍形成モデルを用いた新しい実験系の構築を試みた。その結果、胃腫瘍、腸腫瘍を発生する遺伝子改変マウス、化学発がんモデルマウスよ … りの腫瘍細胞の単離、経代培養を行った。また、これらの細胞への遺伝子導入、発現も可能となり、悪性化・転移を示す形質の変化を誘導する新たな因子の同定につながる結果を得た。<br />To analyze the mechanisms of gastrointestinal cancer progression and metastasis which result in many patient death, tumor cells from mouse genetic models were used to establish a new in vitro system. Tumor cells were isolated from genetic and chemical mouse models for gastric and intestinal tumor formation, cultured and passaged. Transfection of expression vector was also possible in these cells. This system can be utilized for the identification of candidate genes which relate to cancer progression and metastasis.<br />研究課題/領域番号:22800025, 研究期間(年度):2010-2011 続きを見る
3.

論文
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3. Wnt亢進とBMP抑制の相互作用による胃がん発生機序の研究
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
出版情報: 平成21(2009)年度 科学研究費補助金 特定領域研究 研究実績の概要 = 2009 Research Project Summary.  2008 – 2009  pp.2p.-,  2018-03-28. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060158
概要: 金沢大学がん進展制御研究所<br />消化管上皮細胞の分化増殖はWntおよびBMPシグナルにより制御されている。Wntは未分化性維持に作用し、BMPは分化を促進する。また、BMPシグナルにはPI-3K/Akt経路の阻害によりWntシグナルを … 負に制御可能性も報告されている。遺伝子の変異やメチル化によるWntシグナル活性化は消化管腫瘍発生の原因となる。一方、BMP受容体I型遺伝子の変異などによるBMPシグナル遮断は遺伝性若年性ポリープ症の原因として知られている。しかし、胃腫瘍発生におけるBMPシグナル抑制の関与について、これまでにマウスモデルを用いた解析がなされていない。そこで、BMPシグナルの内在性阻害因子であるNoggin遺伝子を胃粘膜上皮で発現誘導させたK19-Nogトランスジェニックマウスを作製して解析した。K19-Nogマウスの胃上皮ではBMPシグナルが抑制されてSmad1/5/8のリン酸化が阻害された。しかし、K19-Nogマウスの胃粘膜には腫瘍病変は全く観察されなかった。これまでの研究により、胃粘膜でWntシグナルを亢進させても腫瘍は発生せず、WntとCOX-2/PGE_2経路を同時に活性化させると胃がんが発生することが明らかである。そこで、K19-NogマウスとK19-C2mEマウスを交配してK19-Nog/C2mEマウスを作製し、胃粘膜でBMP抑制と同時にCOX-2/PGE_2経路を誘導させて炎症反応を起こさせた。その結果、胃粘膜には大きな腫瘍が約20%の頻度で発生し、組織学的には若年性ポリープ症患者で認められる過誤腫に類似していた。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の引き金となるが、それだけでは腫瘍発生に至らず、PGE_2経路の誘導に依存して炎症反応がともなう時に過誤腫が発生することがはじめて明らかになった。遺伝子発現解析の結果、WntとPGE_2で発生する胃がんとは異なる発現プロファイルが認められた。以上の結果は、今後の胃過誤腫の分子発生機序の研究に有用な情報となる。<br />研究課題/領域番号:20012015, 研究期間(年度):2008 – 2009 続きを見る
4.

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4. WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
出版情報: 平成19(2007)年度 科学研究費補助金 特定領域研究 研究実績の概要 = 2007 Research Project Summary.  2006 – 2007  pp.2p.-,  2018-03-28. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060197
概要: 金沢大学がん進展制御研究所<br />消化管上皮幹細胞の未分化性維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしており、その分化誘導にはBMPシグナルが重要である事が示唆されている。Wntシグナルを異常亢進させる遺伝子変異は消化器癌の発生原因とし … て知られており、また、BMP受容体の変異たよるBMPシグナル遮断は家族性腫瘍疾患の原因である。本研究では、WntとBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構を明らかにする事を目的とし、Wntシグナル亢進によって胃がんを発生するK19-Wnt1/C2mEマウスを用いてBMPシグナルの変化について解析し、BMPシグナル抑制マウスモデルを新たに作製して胃粘膜上皮分化増殖への影響を解析した。遺伝子発現解析の結果、Wntシグナル亢進に起因して発生するマウス胃がんでは、BMP受容体発現の顕著な低下を認めた。この受容体発現低下による細胞増殖への影響を解析するために、コンディショナルにBMP受容体を発現する胃がん細胞を作製したが、増殖や腫瘍原性への影響は認められなかった。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の初期段階に関与している可能性が考えられた。また、BMPシグナルの内在性抑制因子であるnogginを胃粘膜で発現するK19-Nogマウスを作製した。K19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nog/C2mEマウスでは、約20%の個体で胃に腫瘍が発生した。組織学的にはWntに起因して発生した腫瘍よりも、未分化な上皮細胞で構成されていた。さらに、腫瘍組織ではWntシグナルが亢進している事も明らかになった。以上の結果から、WntとBMPはお互いに制御関係にあり、Wnt活性化とBMP抑制が同時に起こる事により、腫瘍発生作用している可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:18012017, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構」研究成果報告書　課題番号18012017（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18012017/)を加工して作成 続きを見る
5.

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5. 逆流性食道炎に伴う食道発癌における炎症反応制御と発癌抑制効果の関連
尾山, 勝信 ; Oyama, Katsunobu
出版情報: 平成26(2014)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report.  2012-04-01 - 2015-03-31  pp.4p.-,  2015-05-13. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00051266
概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />十二指腸液食道逆流(DER)モデルと胃十二指腸混合液食道逆流(GDER)モデルを手術的に作成した。手技安定後の生存率は、DER群：63%、GDER群：58%であり、手術作成モデルとしての手技は確立され … た。術後40週でのバレット上皮の発現率は、DER群：71%、GDER群：83%、食道腺癌発生率は、DER群：29%、GDER群：33%であった。これまで我々が検討してきたラットモデルと比較して、発癌率は低率であり、組織学的にもおだやかな変化であった。NFκB阻害剤であるパルテノライドを混餌投与したGDER群のバレット上皮発現率：69%、発癌率：15%と発現低下を認めた。<br />We produced the duodeno-esophageal reflux (DER) model and the gastroduodeno-esophageal reflux (GDER) model surgically. Survival rate after stabilization of surgical procedure was 63% in DER group and 58% in GDER group, respectively. The production procedure of mouse reflux esophagitis model was established.The incidence of Barrett's epithelium was 71% in DER group and 83% in GDER group, respectively. The incidence of esophageal adenocarcinoma was 29% in DER group and 33% in GDER group in 40 weeks after surgery. The oncogenic rate was low and the histological change was mild in mouse model compared with rat models we have investigated.Barrett epithelium was observed in 69% and esophageal adenocarcinoma was in 15% of mouse in the GDER group which were dietary administrated parthenolide, the NF-κB inhibitor. Chemopreventive effect of NF-κB inhibition in esophageal carcinogenesis caused by chronic inflammation was observed.<br />研究課題/領域番号:24591935, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31 続きを見る
6.

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6. 大腸がん自然転移・再発モデルの開発による悪性化進展機構の研究
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 基盤研究(A) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2015-04-01 - 2019-03-31  pp.6p.-,  2019-06-20.  金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所
URL: http://hdl.handle.net/2297/00054884
概要: 大腸がん悪性化に関与するドライバー遺伝子の中から異なるパスウェイの制御に関わる５種類（Apc、Kras、Tgfbr2、Trp53、Fbxw7）に着目し、異なる組み合わせで変異を持つマウスモデルを交配により作製して解析した。その結果、Wnt活 … 性化により発生した腸管腫瘍細胞は、TGF-beta経路の遮断または変異p53の発現により粘膜下浸潤し、さらにKrasの活性化変異の蓄積によりEMT様の形態変化と脈管内浸潤が誘導されることを明らかにした。これらの３重遺伝子変異を持つ腫瘍由来オルガノイドは転移能を獲得しており、誘導遺伝子群の中から転移に対する治療標的分子を特定することが期待された。<br />We have selected five colon cancer driver genes, Apc, Kras, Tgfbr2, Trp53 and Fbxw7, which regulate distinct oncogenic or tumor-suppressor pathways, and generated compound mutant mice by intensive crossing. Phenotype analyses of the mice revealed that suppression of TGF-beta signaling or mutant p53 expression in addition to Wnt activation causes submucosal invasion. Moreover, we found that additional Kras activation mutation induces morphological changes to EMT-like structure and intravasation. These triple mutant tumor-derived organoids acquired metastatic ability rom spleen to the liver. Taken together, the results suggest that Apc, Kras, Tgfbr2 or Apc, Kras, Trp53 is a minimum core for efficient colon cancer metastasis.<br />研究課題/領域番号:15H02362, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31 続きを見る
7.

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7. 胃がん幹細胞の同定および制御機構の解明
寺門, 侑美 ; Terakado, Yumi
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 研究活動スタート支援 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2017-04-01 - 2019-03-31  pp.4p.-,  2019-05-10.  金沢大学がん進展制御研究所
URL: http://hdl.handle.net/2297/00055504
概要: Gan/ Lgr5-DTR-EGFPマウスにおいて、胃粘膜腫瘍の一部にLgr5陽性細胞が認められた。また、Lgr5陽性細胞の局在は、胃腺底部に特異的に存在する正常の胃組織幹細胞とは大きく異なり、胃がん組織全体に点在していた。この結果から、L … gr5により標識されるがん細胞が存在することとが明らかとなった。胃がん組織に存在するLgr5陽性細胞の役割を検討するため、DTを1か月間投与し、腫瘍の形態的・組織学的検討を行ったところ、胃粘膜腫瘍の有意な退縮が認められた。この結果より、Lgr5陽性細胞が、がん幹細胞として胃がん組織維持やがん細胞増殖、分化に関与しているという重要な知見を得た。<br />We focus on a Wnt-target Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 (Lgr5) gene which is epithelial stem cell marker in stomach. To elucidate the contribution of Lgr5 expression to inflammation-driven GC initiation, we crossed inflammation-driven GC a mouse model (Gan mouse) with mouse for visualization of Lgr5 expression and depletion of Lgr5 positive cells by Diphtheria toxin (DT) treatment (Lgr5-DTR-EGFP mouse). When Lgr5 positive cells were depleted by DT, polyps were suppressed in this mouse. Furthermore, when we stopped DT treatment, polyps were developed again. Those results indicate that there is a possibility that the expression of Lgr5 is important for the development of inflammation-driven GC.<br />研究課題/領域番号:17H06710, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31 続きを見る
8.

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8. 新たな子宮肉腫マウスモデルを用いた肉腫化抑制因子の同定と新規分子標的治療への応用
大黒, 多希子 ; Daikoku, Takiko
出版情報: 令和1(2019)年度 科学研究費補助金 挑戦的研究(萌芽) 研究成果報告書 = 2019 Fiscal Year Final Research Report.  2018-06-29 - 2020-03-31  pp.4p.-,  2020-05-18. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00057412
概要: 金沢大学学際科学実験センター実験動物研究施設<br />本研究従事者らは、これまでに子宮特異的にPten遺伝子を欠損させたPten-PRcreマウスにプロゲステロンを連続投与することによって、子宮間質肉腫マウスモデルを新たに作出することに成 … 功した。本研究では、このマウスモデルを使用し、子宮肉腫の発生は上皮の作用によって左右されることを実験的に明らかにした。さらに、肉腫発生に関わるいくつかの因子を明らかとした。<br />We previously established a novel uterine sarcoma mouse model by long-term treatment of progesterone to uterine specific Pten null mice. In this research, we found that normal Pten in uterine epithelium is essential to repress initiation of uterine stromal sarcoma in mouse. We also found some candidates which plays important role for initiation of uterine stromal sarcoma.<br />研究課題/領域番号:18K19607, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2020-03-31<br />出典：「新たな子宮肉腫マウスモデルを用いた肉腫化抑制因子の同定と新規分子標的治療への応用」研究成果報告書　課題番号18K19607（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19607/18K19607seika/)を加工して作成 続きを見る
9.

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9. 大腸がんの形成及び治療薬抵抗性獲得に関わるドライバー遺伝子の同定
武田, はるな ; Takeda, Haruna
出版情報: 令和2(2020)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report.  2017-04-01 - 2021-03-31  pp.8p.-,  2021-06-15. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00057716
概要: 国立研究開発法人国立がん研究センター / 金沢大学がん進展制御研究所<br />以前の研究において、マウス生体内で大腸がんドライバー候補遺伝子スクリーニングを行い、候補遺伝子を同定した。本研究では、候補遺伝子のがん化能検証を行う実験系を確立 … し、新規大腸がんドライバー遺伝子を同定することを目的とした。Apc機能欠損型変異とKras活性化型点変異を保持する大腸腫瘍由来のオルガノイドにおいて、CRISPR-Cas9システムにより候補遺伝子をノックアウトし、免疫不全マウスに移植した。これにより腫瘍形成の有無で、候補遺伝子のがん化能を評価する実験系を確立することができた。この実験系を用いて、候補遺伝子29個のがん化能検証を行い、３つの新規大腸がん抑制遺伝子を同定することに成功した。<br />Colorectal cancer (CRC) is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide. In our previous study, we performed genome-wide Sleeping Beauty transposon-based mutagenesis screening in mice and provided comprehensive datasets of candidate CRC driver genes. However, functional validation for most candidate CRC driver genes has not been performed. Here, we describe a platform for functionally validating CRC driver genes that utilizes CRISPR-Cas9 in mouse intestinal tumor organoids in xenograft models. We used genetically defined benign tumor-derived organoids carrying mutations in Apc and Kras. These studies showed that Acvr1b, Acvr2a and Arid2 could function as tumor suppressor genes in CRC. This experimental system can also be applied to mouse intestinal organoids carrying other sensitizing mutations as well as organoids derived from other organs, which could further contribute to identification of novel cancer driver genes and new drug targets.<br />研究課題/領域番号:17H03586, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「大腸がんの形成及び治療薬抵抗性獲得に関わるドライバー遺伝子の同定」研究成果報告書　課題番号17H03586（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17H03586/17H03586seika/）を加工して作成 続きを見る
10.

論文
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10. マウスモデルを用いた膵臓癌における宿主免疫応答解明による新規免疫療法の開発
小村, 卓也 ; Komura, Takuya
出版情報: 令和2(2020)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report.  2018-04-01 - 2021-03-31  pp.4p.-,  2021-08-20. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00057940
概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />実臨床像に近い、マウス膵癌腹膜播種モデル、肝転移モデルを作製し、Gemcitabineによる化学療法施行時における宿主免疫応答の変化を解析した。Gr1陽性CD11b陽性の骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC … )を標的とした免疫修飾がGemcitabine治療効果を増強させることを見出した。さらに、Gemcitabine治療において細胞障害性CD8+T細胞の活性化がみられ、免疫チェックポイント分子であるPD-1を標的とした抗PD-1抗体の併用により、Th1ヘルパーT細胞、M1マクロファージを誘導し、抗腫瘍効果を高めることを見出した。<br />I established mouse pancreatic cancer peritoneal dissemination model and liver metastasis model that are close to the actual clinical picture. I analyzed changes in the host immune response during pancreatic cancer chemotherapy with Gemcitabine. Immunomodification targeting Gr1+ CD11+ bone marrow-derived immunosuppressive cells (MDSC) enhances the therapeutic effect on Gemcitabine. Furthermore, cytotoxic CD8 + T cell activation was observed in Gemcitabine treatment, and Th1 helper T cells and M1 macrophages were induced by the combined treatment of anti-PD-1 antibody targeting PD-1, which is an immune checkpoint molecule. This treatment was found to enhance the antitumor effect.<br />研究課題/領域番号:18K07935, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「マウスモデルを用いた膵臓癌における宿主免疫応答解明による新規免疫療法の開発」研究成果報告書　課題番号18K07935（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K07935/18K07935seika/）を加工して作成 続きを見る