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論文

1. 薬物代謝酵素の立体構造および柔らかさは遺伝多型によってどのように変わるか？

小田, 彰史 ; Oda, Akifumi

出版情報:	平成28(2016)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2014-04-01 – 2017-03-31 pp.6p.-, 2017-06-09.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00059385

概要: 名城大学 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系 本研究では遺伝多型によって生じた薬物代謝酵素変異体タンパク質の立体構造および動的性質を分子シミュレーションによって明らかにし、アミノ酸残基の変異が活性にどのような影響を与えているかを解明 … した。静的構造については変異箇所のみならず変異から遠く離れた部位にも影響が現れることがあり、水素結合ネットワークの組み替えなどが生じていることが観察された。またタンパク質の動的性質も変異によって変化することが示されており、電子伝達タンパク質や水分子、酸素分子など、薬物代謝酵素に影響を与える他の分子との相互作用に変化が生じている可能性が示唆された。 In this study, the influence of the genetic polymorphisms on the static three-dimensional structures and the structural flexibilities of the drug metabolizing enzymes were evaluated by using molecular simulations. The genetic polymorphisms cause the amino acid mutations in the gene product proteins, and the mutated residues cause the changes of the static and dynamic structural properties of the proteins. In the drug metabolizing enzymes, such as cytochrome P450s, the static structures of proteins changed not only around the mutated residues, but also in the distant portion of proteins because of the transformation of the hydrogen network. In addition, because the structural flexibility of proteins were changed by the mutation, the interaction between drug metabolizing enzymes and the other molecules such as water were reduced. 研究課題/領域番号:26460034, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31 続きを見る

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2. 副作用マネジメントと毒性回避のための臨床薬物動態研究

崔, 吉道 ; Sai, Yoshimichi

出版情報:	平成26(2014)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2011-04-28 – 2015-03-31 pp.6p.-, 2015-05-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/47962

概要: 金沢大学附属病院 ラット及びヒト肝細胞を用いたゲムシタビンの取り込み実験やラットの肝潅流実験、ヒト試験により、800 mg/SLV以下の投与量では、クレオシドトランスポーターENT2を介した低親和性の肝取り込みの飽和が回避でき、膵 … 癌肝転移に対する術後肝動注化学療法が早期に開始できる可能性が示された。また、腎機能低下患者における抗MRSA薬リネゾリドの体内動態と血小板減少に関しては、リネゾリドおよび代謝物の血中濃度がともに腎機能障害が高度になるほど上昇し、血小板減少率も上昇する傾向が確認できた。さらに、経腸栄養剤長期投与によって小腸や肝臓のトランスポーターや代謝酵素の発現が変動することが示された。 We investigated hepatic uptake of gemcitabine (GEM) in rat and human. The uptake mechanism involved high- and low-affinity saturable components with Km values of micromolar and millimolar order, respectively. Our results suggested that the hepatic extraction of GEM is predominantly mediated by the low-affinity nucleoside transporter ENT2 at clinically relevant hepatic concentrations of GEM, the uptake would not be completely saturated. This is critical for hepatic arterial infusion (HAI), because saturation of hepatic uptake would result in a marked increase of GEM concentration, abrogating the advantage of HAI over i.v. administration in terms of severe adverse events. We investigated pharmacokinetics of linezorid (LZD) in rat and human. The incidence of thrombopenia was increased according to the increase of plasma concentration of LZD. We also found that long-term enteral nutrition affected that the expression of transporters and metabolic enzymes in the liver and small intestine. 研究課題/領域番号:23590173, 研究期間(年度):2011-04-28 – 2015-03-31 続きを見る

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3. 個別化薬物療法最適化の基盤となる薬物代謝酵素活性を評価する核医学画像診断法の確立

川井, 惠一 ; Kawai, Keiichi

出版情報:	令和2(2020)年度科学研究費補助金挑戦的研究(萌芽) 研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report. 2018-06-29 - 2021-03-31 pp.12p.-, 2021-05-31. 金沢大学医薬保健研究域保健学系
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00057419

概要: 精神疾患の薬物療法に共通した薬効・副作用の個体差要因であるcytochrome P450(CYP)に注目し、多くの向精神薬の代謝に関与するCYP2D6活性測定に適した新規放射性画像診断薬の開発を試みた。CYP2D6の基質である抗ヒスタミン薬 … のｍequitazineを標識母体化合物に選択し、p-ヨードベンジル基をキヌクリジン環に導入した放射性ヨウ素標識ｍequitazine(IMQ)の代謝動態を評価した。その結果、IMQは薬物代謝酵素活性診断の条件を満たす優れた動態を示したことから、排泄組織の経時的集積曲線から薬物代謝酵素活性を定量解析できる新規薬物代謝酵素活性診断薬としての有用性が示された。 Focusing on cytochrome P450 (CYP) as an individual difference factor of drug efficacy and side effects common to drug therapy for psychiatric disorders, we are developing a new radiopharmaceutical suitable for measuring CYP2D6 activity involved in the metabolism of many psychotropic drugs. The antihistamine mequitazine, which is a substrate for CYP2D6, was selected as the labeled parent compound, and the metabolic kinetics of the radioiodine-labeled mequitazine (IMQ) in which the p-iodobenzyl group was introduced into the quinuclidine ring was evaluated. As a result, IMQ showed excellent kinetics satisfying the conditions for drug-metabolizing enzyme activity diagnosis, and thus it has been shown usefulness as a novel drug-metabolizing enzyme activity diagnostic agent capable of quantitatively analyzing drug-metabolizing enzyme activity from the time-activity curve of excretory tissue. 研究課題/領域番号:18K19508, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2021-03-31 出典：「個別化薬物療法最適化の基盤となる薬物代謝酵素活性を評価する核医学画像診断法の確立」研究成果報告書　課題番号18K19508（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19508/18K19508seika/）を加工して作成続きを見る

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4. 肝臓中microRNAの発現変動が薬物代謝酵素活性に及ぼす影響

中島, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成26(2014)年度科学研究費補助金挑戦的萌芽研究研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2012-04-01 - 2015-03-31 pp.4p.-, 2015-05-26.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050837

概要: 金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所 ヒト初代培養肝細胞にリファンピシンを処置することにより40種類のmiRNAの発現が2倍以上に変化し、それらが標的遺伝子の発現変化をもたらしている可能性が示された。マウスにmiRNAに対 … するアンチセンスオリゴを尾静注し、肝臓中の発現をノックダウンすると、薬物代謝酵素活性が変化したことから、miRNAが薬物代謝能の制御に重要な役割を担っていることをin vivoで明らかにした。 We investigated the changes in miRNA expression by rifampicin, which modulates the expression of various genes related to drug metabolism and pharmacokinetics, in human hepatocytes, and evaluated the relationship with the gene expression changes. We found that the expression of 40 miRNAs and 165 genes were changed (> 2-fold) upon treatment with 10 uM rifampicin. The changes in expression of 16 mRNA/miRNA pairs were inversely associated, indicating that some mRNA expression altered by rifampicin may result from miRNA regulation.Knockdown of miR-122 in liver resulted in significant decrease of midazolam and tolbutamide hydroxylase activities and significant increase of morphine glucuronosyltransferase activity in mouse. These results suggested that the changes in miRNA expression in liver affect cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase activities. In addition, we found that knockdown of miR-34a has a therapeutic or protecting potential for liver cirrhosis. 研究課題/領域番号:24659074, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31 続きを見る

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5. 遺伝子多型を考慮したmicroRNA発現制御に基づく薬物代謝能個人差解明の新展開

中島, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成26(2014)年度科学研究費補助金基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2012-04-01 - 2015-03-31 pp.4p.-, 2015-05-26.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050838

概要: 金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所 薬の効果や副作用の個人差は、薬の体内動態に大きな役割を果たす薬物代謝酵素活性の個人差に起因することが多い。本研究では、3’-非翻訳領域 (3’-UTR) における遺伝子変異が薬物代謝酵 … 素の発現量を変化させる原因について、microRNAによる発現制御に注目して解析した。ヒトCYP2E1、AKR1D1、TYMS等の3’-UTRに存在する遺伝子変異がmiRNAの結合性を変化させていることが、酵素発現量の個人差の分子メカニズムであることを明らかにした。 Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes are relevant to interindividual differences in pharmacokinetics, drug response and toxicity. Effects of SNPs in the coding region and 5’-UTR on enzyme activities or expression levels have been well studied, whereas SNPs in the 3’-UTR have been overlooked. Some SNPs in the 3’-UTR of concerned genes are associated with the change in the expression level. In this study, we found that human CYP2E1, AKR1D1, and TYMS are regulated by microRNA in the genotype-dependent manner. This is the first proof that a SNP(s) in the 3’-UTR of drug-metabolizing enzymes affects binding of miRNA to modulate the expression in the liver. 研究課題/領域番号:24390039, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31 続きを見る

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6. ゼノバイオティックスの取り込みと排出輸送がシンクロナイズした生体防御機構

辻, 彰 ; Tsuji, Akira

出版情報:	平成14(2002)年度科学研究費補助金特定領域研究研究概要 = 2002 Research Project Summary. 2001 – 2002 pp.2p.-, 2018-03-28.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00060932

概要: 金沢大学医薬保健研究域薬学系 本研究は、オリゴペプチド、有機アニオンおよび有機カチオン系薬物を輸送する一次性(ABC)トランスポーターおよび二次性のトランスポーターが、生体外異物(ゼノバイオティックス)の細胞内取り込みおよび排出に … 関わるシンクロナイズした生体防御のシステムの一つとして機能しているかを明らかにすることを目的とした。グレパフロキサシンは経口投与後の吸収率が良好なニューキノロン抗菌薬である。本薬物は胆汁クリアランスが高い特徴を持ち、遺伝子欠損ラットEHBRを用いた検討からMRP2の基質であると考えられている。そこで、HEBRを用いて消化管吸収過程に関わる分子メカニズムを解析した。小腸組織をUssing型チャンバーに装着し、グレパフロキサシンの経組織輸送を測定したところ、正常ラットにおいては分泌方向の輸送が吸収方向の2倍高かったが、EHBRにおいて分泌輸送は顕著に低下していた。正常ラットでみられた分泌輸送はMRP2阻害剤およびABCトランスポーターMDR1の阻害剤に感受性であった。肝臓においてMRP2はグレパフロキサシンの抱合代謝物の胆汁排泄に働くことが明らかにされている。また、昨年度の我々の研究により、グレパフロキサシンは小腸上皮細胞刷子縁膜に発現するMDR1によっても排泄されることが明らかにされている。これら2つの分泌型トランスポーターの基質となる一方で、前述のように本薬物は優れた消化管吸収性を示すことから、吸収方向にも何らかの非常に強力なトランスポーターが関与する可能性が強く示唆される。以上のことから、グレパフロキサシンの消化管吸収過程には、細胞取り込みに働く未同定のトランスポーター、グレパフロキサシンの細胞への侵入に対して防御的に働くMDR1、さらにおそらく細胞に取り込み後に未変化体および代謝物の分泌輸送に関与するMRP2がシンクロナイズして働いているものと考えられた。 研究課題/領域番号:13022226, 研究期間(年度):2001-2002 出典：「ゼノバイオティックスの取り込みと排出輸送がシンクロナイズした生体防御機構」研究成果報告書　課題番号13022226（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13022226/)を加工して作成続きを見る

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7. プロドラッグの活性化を触媒する新規薬物代謝酵素に関する研究

加藤, 美紀 ; Katoh, Miki

出版情報:	平成17(2005)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2005 Research Project Summary. 2004 – 2005 pp.2p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00061065

概要: 金沢大学理工研究域 昨年度、ヒトではミクロソーム(Ms)に発現すると考えられてきたカルボキシルエステラーゼ(CES)がサイトゾル(Cy)にも発現していることを明らかにした。そこで本年度は、Cyに発現するCESについて酵素学的な特徴 … を明らかにすることを目的とした。第一に、CyとMsのCESについて酵素学的な特徴を明らかにすることを目的とした。CESの基質であるカペシタビンから5'-deoxy-5-fluorocytidine、デラプリルからデラプリラート、イミダプリルからイミダプリラートおよびオキシブチニンからにCPGAへの反応ついて、ヒトおよびラット肝ミクロソーム、肝サイトゾル、空腸ミクロソームおよび空腸サイトゾルを用いて、酵素反応の速度論的解析を行った。算出したKm値や固有クリアランス値などを比較したところ、ミクロソームとサイトゾルに局在するCESは異なるKm値および固有クリアランス値を示したことから、酵素学的特徴を有していることが明らかになった。また、ヒト肝とラット肝においても大きな差異が認められ、また、ラットにおいては肝と空腸でも異なる挙動を示したことから、CESが介する薬物代謝反応には種差が存在し、また、臓器による差異も認められることを明らかにした。また、これまでにCESの阻害作用についてCPT-11以外では詳細な検討がほとんどなされていない。そこで、CESの基質や阻害薬を用いて、上述したCESが介する薬物代謝反応を指標として、CES酵素活性に及ぼす影響を検討した。具体的にはイミダプリル、デラプリル、テモカプリル、カペシタビン、塩酸イリノテカンなどCESの基質、NDGAやニフェジピンなどの阻害薬である。その結果、ミクロソームとサイトゾルで阻害強度が異なる薬物が存在した。これより、阻害作用に関しても、ミクロソームとサイトゾルのCESは酵素学的に異なることを明らかにした。また、種差や臓器による差異も認められた。以上より、CESが介する薬物代謝反応は、種、発現臓器、局在する画分で異なることを明らかにし、また、CESの阻害作用についても同様に異なることを明らかにした。 研究課題/領域番号:16790102, 研究期間(年度):2004 – 2005 出典：「プロドラッグの活性化を触媒する新規薬物代謝酵素に関する研究」研究成果報告書　課題番号16790102（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16790102/)を加工して作成続きを見る

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8. オーダーメード医療をめざしたUDP‐グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型評価

中嶋, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成16(2004)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2004 Research Project Summary. 2003 – 2004 pp.1p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00061118

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 UGT1A9はプロポフォール、バルプロ酸、ナプロキセンなどの医薬品の代謝を触媒する。日本人由来のゲノムDNAを元にUGT1A9遺伝子の全エクソン、エクソン-イントロン接合部位および5'-上流領域をシー … クエンスした結果、報告されている配列(AF297093)ではプロモーター領域の-109から-98において、A(T)_9ATであるのに対し、Tが一塩基挿入され、A(T)_<10>ATとなった新規変異型UGT1A9*22を発見した。UGT1A9*22の遺伝子判定のためのPCR-SSCP法を確立し、遺伝子頻度を求めたところ、87名の日本人で60%、50名の白人で39%、50名の黒人で44%であり、どの人種でも高頻度に存在する変異型であることを明らかにした。さらに、UGT1A9*22に認められる変異が転写活性に及ぼす影響をルシフェラーゼアッセイにより解析した。変異を含む5'-上流領域を組み込んだルシフェラーゼベクターを作成し、HepG2細胞にトランスフェクトして転写活性を測定した。その結果、野性型に比べてUGT1A9*22は転写活性が2.6倍有意に(p<0.05)高いことを明らかにした。従って、この変異型を有する被験者ではUGT1A9発現量が高い可能性が示唆された。ニコチンの主代謝物である3'-水酸化コチニンもグルクロン酸抱合されて尿中に排泄される。そのグルクロン酸抱合における個体差の原因を明らかにするために、反応を触媒するUGT分子種を同定したところ、主にUGT2B7が触媒していることを明らかにした。UGT2B7にも遺伝子多型が存在し、個体差の原因となっている可能性があることが示された。 研究課題/領域番号:15790091, 研究期間(年度):2003 – 2004 出典：「オーダーメード医療をめざしたUDP‐グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型評価」研究成果報告書　課題番号15790091（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15790091/)を加工して作成続きを見る

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