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論文

1. 肝臓中microRNAの発現変動が薬物代謝酵素活性に及ぼす影響

中島, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成26(2014)年度科学研究費補助金挑戦的萌芽研究研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2012-04-01 - 2015-03-31 pp.4p.-, 2015-05-26.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050837

概要: 金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所 ヒト初代培養肝細胞にリファンピシンを処置することにより40種類のmiRNAの発現が2倍以上に変化し、それらが標的遺伝子の発現変化をもたらしている可能性が示された。マウスにmiRNAに対 … するアンチセンスオリゴを尾静注し、肝臓中の発現をノックダウンすると、薬物代謝酵素活性が変化したことから、miRNAが薬物代謝能の制御に重要な役割を担っていることをin vivoで明らかにした。 We investigated the changes in miRNA expression by rifampicin, which modulates the expression of various genes related to drug metabolism and pharmacokinetics, in human hepatocytes, and evaluated the relationship with the gene expression changes. We found that the expression of 40 miRNAs and 165 genes were changed (> 2-fold) upon treatment with 10 uM rifampicin. The changes in expression of 16 mRNA/miRNA pairs were inversely associated, indicating that some mRNA expression altered by rifampicin may result from miRNA regulation.Knockdown of miR-122 in liver resulted in significant decrease of midazolam and tolbutamide hydroxylase activities and significant increase of morphine glucuronosyltransferase activity in mouse. These results suggested that the changes in miRNA expression in liver affect cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase activities. In addition, we found that knockdown of miR-34a has a therapeutic or protecting potential for liver cirrhosis. 研究課題/領域番号:24659074, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31 続きを見る

論文

2. 遺伝子多型を考慮したmicroRNA発現制御に基づく薬物代謝能個人差解明の新展開

中島, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成26(2014)年度科学研究費補助金基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2014 Fiscal Year Final Research Report. 2012-04-01 - 2015-03-31 pp.4p.-, 2015-05-26.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050838

概要: 金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所 薬の効果や副作用の個人差は、薬の体内動態に大きな役割を果たす薬物代謝酵素活性の個人差に起因することが多い。本研究では、3’-非翻訳領域 (3’-UTR) における遺伝子変異が薬物代謝酵 … 素の発現量を変化させる原因について、microRNAによる発現制御に注目して解析した。ヒトCYP2E1、AKR1D1、TYMS等の3’-UTRに存在する遺伝子変異がmiRNAの結合性を変化させていることが、酵素発現量の個人差の分子メカニズムであることを明らかにした。 Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes are relevant to interindividual differences in pharmacokinetics, drug response and toxicity. Effects of SNPs in the coding region and 5’-UTR on enzyme activities or expression levels have been well studied, whereas SNPs in the 3’-UTR have been overlooked. Some SNPs in the 3’-UTR of concerned genes are associated with the change in the expression level. In this study, we found that human CYP2E1, AKR1D1, and TYMS are regulated by microRNA in the genotype-dependent manner. This is the first proof that a SNP(s) in the 3’-UTR of drug-metabolizing enzymes affects binding of miRNA to modulate the expression in the liver. 研究課題/領域番号:24390039, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31 続きを見る

論文

3. オーダーメード医療をめざしたUDP‐グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型評価

中嶋, 美紀 ; Nakajima, Miki

出版情報:	平成16(2004)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2004 Research Project Summary. 2003 – 2004 pp.1p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00061118

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 UGT1A9はプロポフォール、バルプロ酸、ナプロキセンなどの医薬品の代謝を触媒する。日本人由来のゲノムDNAを元にUGT1A9遺伝子の全エクソン、エクソン-イントロン接合部位および5'-上流領域をシー … クエンスした結果、報告されている配列(AF297093)ではプロモーター領域の-109から-98において、A(T)_9ATであるのに対し、Tが一塩基挿入され、A(T)_<10>ATとなった新規変異型UGT1A9*22を発見した。UGT1A9*22の遺伝子判定のためのPCR-SSCP法を確立し、遺伝子頻度を求めたところ、87名の日本人で60%、50名の白人で39%、50名の黒人で44%であり、どの人種でも高頻度に存在する変異型であることを明らかにした。さらに、UGT1A9*22に認められる変異が転写活性に及ぼす影響をルシフェラーゼアッセイにより解析した。変異を含む5'-上流領域を組み込んだルシフェラーゼベクターを作成し、HepG2細胞にトランスフェクトして転写活性を測定した。その結果、野性型に比べてUGT1A9*22は転写活性が2.6倍有意に(p<0.05)高いことを明らかにした。従って、この変異型を有する被験者ではUGT1A9発現量が高い可能性が示唆された。ニコチンの主代謝物である3'-水酸化コチニンもグルクロン酸抱合されて尿中に排泄される。そのグルクロン酸抱合における個体差の原因を明らかにするために、反応を触媒するUGT分子種を同定したところ、主にUGT2B7が触媒していることを明らかにした。UGT2B7にも遺伝子多型が存在し、個体差の原因となっている可能性があることが示された。 研究課題/領域番号:15790091, 研究期間(年度):2003 – 2004 出典：「オーダーメード医療をめざしたUDP‐グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型評価」研究成果報告書　課題番号15790091（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15790091/)を加工して作成続きを見る

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