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論文

1. A novel neuroprotective role of a small peptide from flesh fly, 5-S-GAD in the rat retina in vivo.

Koriyama, Yoshiki ; Tanii, Hideji ; Ohno, Mamoru ; Kimura, Takahito ; Kato, Satoru

出版情報:	Brain Research. 1240 pp.196-203, 2008-11-01. Elsevier
URL:	http://hdl.handle.net/2297/11954

概要: 金沢大学医薬保健研究域　医学系 N-β-Alanyl-5-S-glutathionyl-3,4-dihydroxyphenylalanine (5-S-GAD), an antibacterial substance isolat … ed from flesh fly, has been described as having multipotential biological activities toward various tissues. However, there has been no report testing its action on neural cells. In the present study, we investigate whether 5-S-GAD is neurotoxic or neuroprotective to the rat retina. 5-S-GAD at high doses (more than 200 pmol) induced apoptosis of retinal neurons 7 days after intraocular injection. 5-S-GAD at low doses (2-20 pmol) significantly attenuated the loss of retinal ganglion cells (RGCs) and the thinning of inner retina induced by NMDA in a dose-dependent manner. To understand the protective mechanism of 5-S-GAD, we investigated the influence of 5-S-GAD on the cell survival molecules, phospho-Akt and Bcl-2. 5-S-GAD (2-20 pmol) rapidly increased phospho-Akt expression 1-7 days and Bcl-2 expression 3-7 days after injection. The cellular localization of this increase was both in bipolar cells and RGCs. This neurosurvival effect of 5-S-GAD was further tested using another model of optic nerve injury. 5-S-GAD significantly blocked the apoptosis of RGCs 7 days after optic nerve crush. These results show that 5-S-GAD (2-20 pmol) protects against the NMDA- and optic nerve crush-induced apoptosis of RGCs. The neuroprotective action of 5-S-GAD in the retina might be mediated by the cell survival phospho-Akt/Bcl-2 system and offers a therapeutic option to rescue RGCs from various types of excitotoxic disease, such as glaucoma. © 2008 Elsevier B.V. All rights reserved. 続きを見る

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2. 脳卒中に伴う神経因性膀胱の成因解明および遺伝子治療に関する実験的研究

小松, 和人 ; Komatsu, Kazuto

出版情報:	平成10(1998)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 1998 Fiscal Year Final Research Report. 1997-1998 pp.2p.-, 1999-03.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00048931

概要: 脳梗塞後の排尿反射亢進におけるグルタミン酸受容体の関与について検討するため以下の実験を行い結果を得た.1) NMDA受容体antagonistとしてMK801,AMPA/KA受容体antagonistとしてNBQXを用いた.ハロセン麻酔下, … 膀胱瘻を作成したSD種雄性ラットに対し,各薬剤を静注した後に中大脳動脈を閉塞して脳梗塞を作成,膀胱容量を覚醒下に経時的に測定した.2) MK801の静脈内投与では,覚醒下では膀胱容量の減少をウレタン麻酔下では膀胱容量の増大を認めた.偽手術では,ウレタン麻酔下,高用量のMK801が膀胱容量の増大を認めなかった.3) 脳梗塞前投与では,NMDA受容体のantagonist投与で最初減少した膀胱容量が時間経過と共に増大した.このことは脳梗塞による膀胱容量の減少を発生の段階で抑制したものと考えられた.4) 脳梗塞後,脳室内にカルシウム拮抗剤を投与すると,膀胱容量の増大が得られたが,最大膀胱収縮圧,残尿量に変化は認められなかった.偽手術ラットではこの効果は認められず,脳梗塞状態でカルシウム拮抗薬は中枢に作用して,排尿反射の亢進を抑制する効果があるものと考えられた.5) NMDA受容体の発現を抑制するために,脳梗塞作成前にアンチセンスを脳室内に投与したところ,脳梗塞後の膀胱容量の減少を発生段階で抑制する事ができた.6) 以上の結果から,NMDA受容体は脳梗塞後の膀胱容量の減少に関して重要な関与があり,これを修飾することで脳梗塞後の膀胱容量の減少を薬理学的に抑えるのみならず,遺伝治療にも応用可能と考えられた. ROLE OF NMDA AND AMPA/KINATE RECEPTOR CHANNELS IN THE - PREVENTION OF BLADDER OVERACTIVITY AFTER CEREBRAL INFARCTIONINTRODUCTION AND OBJECTIVES : To investigate the role of glutamatergic receptors in detrusor hyperreflexia after cerebrovascular disease, we examined the effect of two different types of glutamate receptor antagonists on bladder function after focal cerebral infarction in rat model.METHODS : Focal cerebral infarction was produced with a middle cerebral artery occlusion (MCAO) technique on the left side in female S-D rats under halothane anesthesia. Cystometric examination was performed on unanesthetized rats through a catheter implanted in the dome of the urinary bladder. Entire experiments was designed to allow for observation of acute phase (0 to 8 hours) reaction after MCAO.Two kinds of glutamate receptor antagonists were administrated intravenously before or after MCAO.RESULTS : Bladder capacity of conscious rats was significantly reduced just after MCAO and remained comparatively small for 8 hours. Intravenous administration of N -methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist MK-801. (0.5 mg/kg) prior to MCAO prevented the reduction in bladder capacity. This effect becaome gradually observable about 4 hours after MCAO.The bladder capacity of rats given a-amino -3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA)/kinate receptor antagonist NBQX (10, 30 mg/kg) prior to MCAO was not different from that of rats with vehicle administration followed by MCAO.Administration of MK-801(0.5 mg/kg) or NBQX (30 mg/kg) after MCAO did not inhibit the reduction in bladder capacity.CONCLUSIONS : Our results suggest that glutamate may play a part in the pathogenesis of voiding dysfunction after cerebrovascular disease, and that the NMDA receptor may play a more dominant role than the AMPA/kinate receptor in evoking bladder overactivity after MCAO. 研究課題/領域番号:09671619, 研究期間(年度):1997-1998 研究機関: 金沢大学医学部附属病院 出典：「脳卒中に伴う神経因性膀胱の成因解明および遺伝子治療に関する実験的研究」研究成果報告書　課題番号09671619 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作成続きを見る

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3. ミトコンドリアと神経細胞死

米田, 幸雄 ; Yoneda, Yukio

出版情報:	平成23(2011)年度科学研究費補助金挑戦的萌芽研究研究成果報告書 = 2011 Fiscal Year Final Research Report. 2009-2011 pp.4p.-, 2012-05-01. 金沢大学医薬保健研究域薬学系
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050071

概要: GluやNMDAに対する脆弱性相違に、ミトコンドリア膜電位、mPTP形成能、ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度、およびUCP2発現量等の相違が少なくとも一部は関与する可能性が判明した。人工的NMDARチャネルにさらにUCP2発現ベクターを導 … 入すると、NMDA曝露に伴ってミトコンドリア内遊離Ca^<2+>濃度の著明な上昇とともに、著明な細胞死が出現した。海馬神経細胞におけるNMDA毒性脆弱性の出現には、ミトコンドリア内膜に発現するUCP2発現量が関与すると推察される。 Glutamate neurotoxicity was found to at least in part involve mitochondrial membrane potential disruption, mPTP orchestration, mitochondrial free Ca^<2+> levels and UCP2 expression in rat hippocampal and cortical neurons. In HEK293 cells with acquired NMDAR channels and overexpressed UCP2, a more marked increase was seen in mitochondrial free Ca^<2+> levels, in addition to more severe cell death, after the exposure to NMDA than in cells without UCP2 overexpression. Accordingly, UCP2 could play a role as a determinant of the neurotoxicity mediated by NMDAR through a mechanism related to the modulation of mitochondrial free Ca^<2+> levels in neurons. 研究課題/領域番号:21659018, 研究期間(年度):2009-2011 続きを見る

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4. NMDAレセプターコンプレックス上の新しい調節部位の探索研究

倉本, 展行 ; Kuramoto, Nobuyuki

出版情報:	平成15(2003)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2003 Research Rroject Summary. 2002 – 2003 pp.1p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00061161

概要: 金沢大学医薬保健研究域薬学系 大脳皮質神経細胞を妊娠18日目のラット胎児脳から単離し、無血清培養液中で培養した。この培養細胞をCa^<2+>感受性蛍光指示薬であるfluo-3で前処理後、複数細胞の蛍光強度変化を共焦点レーザー顕微鏡 … で同時に観察した。その結果、培養細胞をNMDAに暴露したところ、MgCl_2非添加条件下で、多数の神経細胞において蛍光強度上昇が観察された。一方、NMDA受容体特異的アンタゴニストであるMK-801を前処置すると、NMDAによる蛍光強度増加は完全に抑制された。NMDA暴露継続中は、少なくとも30分以上は蛍光強度上昇が観察されたのに対して、高濃度KCl添加による蛍光強度上昇は、暴露継続中でも経時的に減弱された。FeCl_2の添加は、NMDA適用に伴う蛍光強度上昇を著明に抑制したが、高濃度KCl添加による蛍光強度上昇に対してはほとんど著明な影響を与えなかった。この遊離Fe^<2+>の抑制効果は、10〜200μMの濃度範囲内では添加するFeCl_2の濃度依存的に出現したが、FeCl_3の添加は200μMでもNMDAによる蛍光強度上昇に著変を与えなかった。以上の結果からNMDA受容体の活性化が細胞内遊離Ca^<2+>濃度の増加を引き起こすこと、および膜電位依存型Ca^<2+>チャネルでは速やかに脱感作が招来されるのに対して、NMDA受容体Ca^<2+>チャネルでは脱感作が誘発されにくいことが確認されたばかりでなく、NMDAによるCa^<2+>濃度上昇は遊離Fe^<2+>により選択的かつ可逆的に阻害されることが推察された。 研究課題/領域番号:14771276, 研究期間(年度):2002-2003 出典：「NMDAレセプターコンプレックス上の新しい調節部位の探索研究」研究成果報告書　課題番号14771276（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14771276/)を加工して作成続きを見る

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