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論文 |
論文
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木村, 宏
概要:
がんの発症や悪性進展過程におけるヒストンのメチル化修飾状態の制御異常を解析するために、さまざまなメチル化修飾ヒストンに特異的なモノクローナル抗体の開発を進行した。作製した特異的抗体を用いて、TGFβ処理で上皮•間葉転換（EMT）が誘導される
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がん細胞について、個々の細胞レベルでのグローバルなヒストンの翻訳後修飾の経時的な変化を調べた。その結果、特にヒストンH3K27のトリメチル化（me3）レベルの著しい上昇が観察された。現在、H3K27メチル化修飾を担う酵素群PRC2 複合体の細胞内動態（複合体構成、細胞内局在、翻訳後修飾など）に注目し、EMTの新しいエピジェネティックな制御メカニズムの解析を進めている。
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論文
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本田, 浩章
概要:
ヒストンのメチル化修飾状態の制御異常は、がんの発症や悪性進展を引き起こす重要な要因のひとつと考えられている。我々は、ヒストン脱メチル化酵素のメンバーであるJMJD3遺伝子について、がんとの関連を調べるために、JMJD3ノックダウン細胞の表現
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型を解析した。JMJD3の発現を恒常的にノックダウンした細胞では、細胞運動能の亢進と上皮•間葉転換（EMT）の促進が観察された。遺伝子の発現解析から、E-CadherinなどEMTマーカー遺伝子やEMT誘導転写制御因子の発現変化にJMJD3が関与することがわかった。さらに、これらの遺伝子も含めて、JMJD3酵素が直接発現制御する標的遺伝子を探索するために、ChIP解析に使用するJMJD3特異的モノクローナル抗体の作製を現在進行している。
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論文
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小出, 寛
概要:
ゲノムDNAの積極的脱メチル化に関連する酵素群（ヒドロキシラーゼ、デアミナーゼ、グリコシラーゼ）について、胚性幹細胞（ES細胞）やがん細胞株をはじめとする様々な細胞株での発現様式を定量RT-PCR法で測定した。DNA脱メチル化の第一段階を担
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うTET1ヒドロキシラーゼ遺伝子が、ES細胞の分化・未分化状態、初代培養細胞の増殖・セネセンス状態に対応して、特徴的な発現を示すことが明らかになった。また、特定のがん細胞株におけるTET1遺伝子の著しい発現低下は、がんの悪性度・予後と関係が深いCpG アイランドメチル化形質（CIMP）との関連が強く示唆された。
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論文
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野崎, 直仁
概要:
がんの発症や悪性化に関与するヒストンのメチル化・脱メチル化酵素群の細胞生物学的機能を解析するために、メチル化・脱メチル化酵素および様々なメチル化修飾ヒストンに特異的なモノクローナル抗体の開発を進めた。作製した抗体を用いたChIP解析によって
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、ヒストンH3のK4（4番目のリジン残基）脱メチル化酵素であるPLU1が、その標的遺伝子KAT5/Tip60の発現をエピジェネティックに制御することにより、がん細胞の細胞浸潤能を亢進することを見いだし、がんの悪性進展過程における酵素の新しい役割を明らかにした。
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浅野, 雅秀 ; Asano, Masahide
概要:
京都大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />HP1γなどのヒストン修飾因子の脳神経における機能を明らかにするために，HP1γの脳神経特異的欠損マウスを作製した。このマウスの網羅的行動解析を行ったところ，オープンフィールドや明暗往来
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テストで顕著な低活動性が観察された。しかし抗うつ薬や抗不安薬の投与では，この低活動性を改善することはできなかった。一方，HP1γ欠損神経幹細胞はシャーレに接着しやすいことがわかった。神経幹細胞での遺伝子発現を比較したところ，幾つかの遺伝子の発現がHP1γ欠損において有意に亢進しており，ヒストン修飾の抑制性マークの集積が低下していた。以上からHP1γはヒストン修飾を介して遺伝子発現を制御していることが示唆された。<br />To elucidate the function of histone modification factors including HP1γ in the brain, we generated nervous system-specific HP1γ-deficient mice. When the mice were applied to test-battery behavioral analysis, they showed marked low activity in the open-field and light-dark transition test. However, antidepressant and antianxiety drugs could not recover their low activity.HP1γ-deficient neural stem cells (NSCs) isolated from the mice were tended to differentiate and adhere culture dishes after several passages. When gene expression levels were compared between HP1γ-deficient and wild-type NSCs, expression levels of several genes related to nervous system were significantly enhanced in HP1γ-deficient NSCs and the accumulation of repressive histone marks was reduced in these genes. These results suggest that HP1γ regulates gene expression through histone modifications.<br />研究課題/領域番号:25290031, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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論文
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郡山, 恵樹 ; Koriyama, Yoshiki
概要:
鈴鹿医療科学大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />成熟期哺乳類では、中枢神経が一度損傷を受けると再生が極めて困難である。一方、新生期における中枢神経再生は比較的容易である。これはエピジェネティックな再生関連分子の発現制御機構に依
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存すると考えられているが、その詳細なメカニズムは不明であった。我々は中枢神経再生モデルとして、網膜-視神経系を用い、ヒストンのアセチル化によるエピジェネティックな再生分子の発現制御機構に着目し、新生期網膜神経節細胞(RGC)に発現が豊富なレチノイン酸受容体 (RARβ) を成熟期に再発現させることで神経再生を促すことに成功した。<br />Like other CNS neurons, mature retinal ganglion cells (RGCs) cannot regenerate their axons after nerve injury due to loss of regenerative capacity. One of the reasons why they lose their capacity seems to be a dramatic shift in gene expression of RGCs under epigenetic modulation. In here, we found that levels of histone H3 lysine 9 acetylation decreased after birth in RGCs. This decrease showed good correlation with restriction of retinoic acid receptor β (RARβ) expression in RGCs after birth. Furthermore, we demonstrated that a histone deacetylase inhibitor, trichostatin A, induced axonal regeneration of adult rat RGCs through RARβ induction.<br />研究課題/領域番号:25462753, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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論文
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杉本, 和宏 ; Sugimoto, Kazuhiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />エピジェネティック制御と男性不妊症との関係に関するエビデンスは増えている。今回我々は、プロモーター領域にTDMR（組織特異的メチル化可変領域）をもつGTF2A1L遺伝子に注目して研究を行った。86症例
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の非閉塞性無精子症の中で17症例がhypospermatogenesisの組織型であった。この中で、5例がTDMRの高メチル化群、12例が低メチル化群であった。TDMRの高メチル化は、GTF2A1L遺伝子発現の低下と関連していた。しかし、両群とも精子回収率、受精率、妊娠率、出生率に関して比較的好成績であり、GTF2A1L遺伝子発現の異常は妊娠率へは影響を与えていなかった。<br />The GTF2A1L gene promoter contains the DNA methylation site of a tissue-specific differentially methylated region (TDMR). Eighty-six patients with non-obstructive azoospermia were assessedfor the DNA methylation state of CpG islands in the GTF2A1L promoter using testicular genomic DNA. Based on histological criteria, 17 of the 86 patients had hypospermatogenesis. Patients with hypospermatogenesis were divided into two subgroups: high DNA methylation(HM, n=5) and low DNA methylation (LM, n=12). The GTF2A1L TDMR methylation rate differed significantly between the HM and LM groups (P=0.0019), and GTF2A1L expression was significantly higher among the LM than in the HM patients (P=0.023). High TDMR methylation was correlated with low GTF2A1L gene expression levels. Both groups demonstrated relatively good outcomes with respect to sperm retrieval, fertilisation, pregnancy and childbirth rates. We observed that aberrant GTF2A1L gene expression was not correlated with fertilisation rates.<br />研究課題/領域番号:24791638, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
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論文
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堀家, 慎一 ; Horiie, Shinichi
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />現在までに10,000種類にも及ぶノンコーディングな転写産物が同定されているが，これらの分子群が遺伝子の数だけでは説明できないヒトのもつ多様性や複雑さを生み出すための巧妙な遺伝子発現制御を担っている可
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能性が示唆されている。ノンコーディングな転写産物の中でもmiRNAやpiRNAなどのsmall RNAはこれまでの精力的な研究によりその作用機序が詳細に明らかにされているのに対し，200nt以上の長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)と呼ばれる分子群の作用機序については，未だ不明な点が数多く存在する。最近の研究から核マトリクス(MAR)結合タンパク質，SATB1やhnRNP U/SAF-Aを介したlncRNAの作用機序が提唱され，lncRNAの局所的な染色体領域へ作用には何らかの足場構造(核マトリクス)なるものが関与している可能性が強く示唆された。我々は，15q11-q13領域のゲノムインプリンティングの発現制御機構を解析する中で，インプリンティングセンターから転写されるncRNA，SNORD116HGが周囲の脱凝集したクロマチンを足場に，IC から1Mb離れたMAGEL2, NDN遺伝子領域の核内配置の制御に関わっていることを明らかにしてきた。非常に興味深いことに， Satb1欠損細胞株において，15q11-q13領域のクロマチン脱凝集はコンパクトになり，且つMAGEL2, NDN遺伝子の発現も低下した。つまり，ncRNA，SNORD116HGはSatb1により作り出された脱凝集したクロマチンを足場に遠位のMAGEL2, NDN遺伝子領域作用している可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:15H01470, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2017-03-31
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西山, 正章 ; Nishiyama, Masaaki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />われわれは最近、ヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したマウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴づける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。さらに遺伝子発現解析によ
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って、神経発生の重要な制御因子であるRESTが異常に活性化しており、ヒトでの知見と同様に神経発生の遅延が起こることを実証した。これらの結果から、CHD8変異による発生期における神経発生遅延が自閉症の原因であることが示唆されたが、自閉症発症の原因となる神経細胞種は不明のままであった。CHD8変異による自閉症モデルマウスの遺伝子発現解析では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。そこでわれわれは、オリゴデンドロサイト特異的CHD8欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部が再現されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8はミエリン関連遺伝子の発現を直接制御することによって、オリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:16H01341, 研究期間(年度):2016-04-01 – 2018-03-31
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論文
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成瀬, 智恵 ; Naruse, Chie
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />我々が作製したHP1γの変異マウスは雌雄ともに不妊であったので、その原因について研究を行った。その結果、減数分裂の開始時期にセントロメア近傍領域の集積が認められないこと、及び、野生型精原細胞において集
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積のみられるヒストンメチル化酵素がHP1γ変異マウスの精原細胞では集積できないことがわかり、これらのことから、HP1γはセントロメア近傍におけるヒストン修飾因子のリクルートに必須であり、減数分裂の正常な進行にはセントロメアのヒストン修飾が必要であることが明らかになった。<br />We obtained HP1 gamma mutant mice and found that all homozygous mice were infertile as a result of defects in meiosis. Some kinds of histone methylation at pericentromeric heterochromatin were reduced in the mutant spermatocytes and spermatogonia. Moreover, a methyltransferase of H3K9 in spermatocytes could not accumulate in the mutant spermatocytes. These findings suggest that HP1 gamma is essential for recruitment of histone modification factors at pericentromeric heterochromatin and histone modifications are required for progression of meiosis.<br />研究課題/領域番号:20700363, 研究期間(年度):2008 – 2009
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論文 |
論文
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堀家, 慎一 ; Horiie, Shinichi
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />長鎖非コードRNA は，ゲノム刷り込み遺伝子クラスターに共通して認められ，染色体ドメインレベルの転写制御に深く関与していると考えられるが，その作用機序は依然明らかにされていない。そこで，本研究では15
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q11-q13領域で転写している父方アレル特異的な長鎖非コードRNA，UBE3A-ATSの作用機序を明らかにしようと考えた。そこで，ヒト染色体工学技術を用い，UBE3A-ATSのプロモーター領域となるPWS-ICを欠失したヒト15番染色体を構築し，アレル特異的遺伝子発現制御におけるPWS-ICの機能を解析した。その結果，UBE3A-ATSが転写する正常な父方15番染色体上では父性発現を呈するNDN/MAGEL2遺伝子領域は有意に15番染色体テリトリーの外側に位置しているのに対し，UBE3A-ATSの転写を欠失させた染色体上では，NDN/MAGEL2遺伝子領域が15番染色体テリトリーの内側にシフトし，転写が不活性化している事を見いだした。このことから，UBE3A-ATSは何らかのメカニズムによって15番染色体テリトリー内の遺伝子配置に影響を与え，刷り込み遺伝子の転写をダイナミックに制御していることが明らかとなった。さらに，本研究では本来発現のない母方ヒト15番染色体上でUBE3A-ATSを異所的に発現させることを目的に，母方ヒト15番染色体上にPTRE3Gプロモーターを挿入した改変染色体を作製したが，ドシサイクリンによる誘導で効率的なUBE3A-ATSの転写誘導を行えなかった。ドシサイクリンによる効率的な誘導は，PTRE3Gプロモーターの挿入ゲノム領域に依存することが示唆されたため，現在，他のゲノム領域に挿入した改変染色体を作製中であり，改変染色体の構築後，UBE3A-ATSの異所的発現による影響を考察する。<br />研究課題/領域番号:24115708, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
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論文
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浅野, 雅秀 ; Asano, Masahide
概要:
金沢大学 学際科学実験センター<br />(1)HP1γ変異マウスの始原生殖細胞(PGC)の解析HP1γはメチル化ヒストン(H3K9me)に結合するエピジェネティック制御因子の一つである。22年度はHP1γ変異マウスにおいてPGCの数が少な
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い原因をさらに追及した。PGCの運命決定や生殖隆起への移動,細胞死,ヒストン修飾に異常はなく,PGCの増殖に問題があることを明らかにした。E12.5の増殖期のHP1γ変異PGCはBrdUの取込みが有意に低下しており,フローサイトメトリーの解析からもHP1γ変異PGCはG1期に集積しており,S期への移行が抑制されていた。様々な細胞周期制御因子を解析したところ,HP1γ変異胚ではサイクリン依存性キナーゼ阻害活性を持つp21(Cip)を発現するPGCの割合が増加し,p21の集積がG1/S期移行の遅延を引き起こしている可能性が示唆された。しかしながらE11.5の野生型PGCとHP1γ変異PGCとのマイクロアレイ解析では,他の細胞周期制御遺伝子の発現に有意な違いは見られなかった。以上の結果をまとめて論文を投稿したところ,いくつかの追加実験を求められた。特にPGCの数の減少が最初に認められるE7.25のHP1γ変異PGCでもBrdUの取込みが低下していること,PGCのin vitro培養系でもHP1γ変異PGCの増殖が低下していることを明らかにして再投稿を行った。(2)ヒストン脱メチル化酵素の欠損マウスの作製ヒストンのメチル化はエピジェネティックな制御の中心的な役割を果たしているが,脱メチル化酵素はまだ不明な点が多い。二つの脱メチル化酵素遺伝子についていわゆるfloxマウスを作製し,TNAPCreマウスと交配することにより,生殖細胞特異的に欠損したマウスを作製している。これらの生殖細胞の解析は,次の2年間の本特定領域の研究テーマとして解析を進める予定である。<br />研究課題/領域番号:21028007, 研究期間(年度):2009 – 2010
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論文 |
論文
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アレルギー性疾患の原因については、胎児期あるいは小児期の前半に最も頻繁に感染するRespiratory syncytialウイルスなどのウイルスの関与がよく知られるようになったが、その病態の背景である
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感受性遺伝子との相互作用はよく知られていない。妊娠モデルマウスの児の脾臓細胞のIL4RA遺伝子におけるCpG部位のメチル化と感染の関係が出産直後において認められた。疫学研究では、臍帯血単核球のIL4RAにおけるCpG部位のメチル化がハウスダスト感作による喘息との関係において認められた。これらの結果から、出生直後の児において感染が成立するとともにアレルギー関連の遺伝子が発現していると考えられた。<br />The infection of virus such as respiratory syncytial virus is involved in pathogenesis of allergy during prenatal and postnatal infants, although the interaction between candidate genes and virus infection remains to be elucidated. We demonstrated hypomethylation of CpG islands produced by virus infection in IL4RA gene in splenic cells for postpartum infants from pregnant model mouse. Epidemiologic study showed the hypomethylation of CpG islands in in IL4RA gene in monocytes in cord blood of pregnant patients with asthma sensitized by house dust. These results suggest expression of IL4RA gene in just new born infants is produced by infection of RS virus.<br />研究課題/領域番号:23390160, 研究期間(年度):2011-04-01 - 2014-03-31
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論文
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橋本, 真一 ; Hashimoto, Shinichi
概要:
DNAのメチル化、ヒストン修飾などのエピジェネティックな作用が、転写開始点およびその発現量にどのような影響をおよぼすか検討した報告は非常に少なくその詳細は明らかでない。そこで次世代シークエンサーを利用しゲノムワイドなDNAメチル化測定法を確
…
立すると共に5'-end測定法を用いてエピジェネティックな作用が発現様式にどのような影響与えるかを検討した。脱アセチル化阻害剤(TSA)処理した大腸癌細胞株、HT-29からmRNAを単離し、5' end法を用いて検討した。SOLiDステムを用いて5' end tagをシーケンスし、約2, 000万個のtagを得た。未処理細胞と比較してTSA処理細胞は、2, 426個の遺伝子が変化しており、この変化は発現している全遺伝子の16%に相当した。次にこれらの遺伝子変化にDNAメチル化が関与しているかどうかを、開発したメチル化解析法(MSDS法)で検討したところ、数遺伝子領域を除いてはTSAによるメチル化の変化は観察されなかった。<br />Here, we performed the high-resolution study of 5'-end transcriptome and DNA methylation state of genome in a human colon cancer cell line, HT-29 treated with a HDACi, trichostatin A(TSA) by using next-generation sequencer. More than 20 million 25 base 5'-end tags were obtained from two libraries and matched to the human genome. The expression of 2, 426 genes, which corresponded to 16% of all expressed genes in a single cell type, differed significantly between the control and TSA-treated cells. Next, when we analyzed the functional relationship between their differential expression and the DNA methylation of associated genes by using newly developed MSDS, change of gene expression by TSA did not correlate with genome-wide of DNA methylation status, suggesting that demethylation limited sites may be specifically regulated by TSA leading to be change of particular genes.
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論文
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橋本, 真一 ; Hashimoto, Shinichi
概要:
DNAのメチル化、ヒストン修飾などのエピジェネティックな作用が、転写開始点およびその発現量にどのような影響をおよぼすか検討した報告は非常に少なくその詳細は明らかでない。そこで次世代シークエンサーを利用しゲノムワイドなDNAメチル化測定法を確
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立すると共に5'-end測定法を用いてエピジェネティックな作用が発現様式にどのような影響与えるかを検討した。脱アセチル化阻害剤(TSA)処理した大腸癌細胞株、HT-29からmRNAを単離し、5' end法を用いて検討した。SOLiDステムを用いて5' end tagをシーケンスし、約2, 000万個のtagを得た。未処理細胞と比較してTSA処理細胞は、2, 426個の遺伝子が変化しており、この変化は発現している全遺伝子の16%に相当した。次にこれらの遺伝子変化にDNAメチル化が関与しているかどうかを、開発したメチル化解析法(MSDS法)で検討したところ、数遺伝子領域を除いてはTSAによるメチル化の変化は観察されなかった。<br />Here, we performed the high-resolution study of 5'-end transcriptome and DNA methylation state of genome in a human colon cancer cell line, HT-29 treated with a HDACi, trichostatin A(TSA) by using next-generation sequencer. More than 20 million 25 base 5'-end tags were obtained from two libraries and matched to the human genome. The expression of 2, 426 genes, which corresponded to 16% of all expressed genes in a single cell type, differed significantly between the control and TSA-treated cells. Next, when we analyzed the functional relationship between their differential expression and the DNA methylation of associated genes by using newly developed MSDS, change of gene expression by TSA did not correlate with genome-wide of DNA methylation status, suggesting that demethylation limited sites may be specifically regulated by TSA leading to be change of particular genes.
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堀家, 慎一 ; Horiie, Shinichi
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />近年，細胞核内では転写マシナリーが活性化している領域と不活性化している領域とが存在し，遺伝子が適切な場所に配置されることで，発現が制御されることが明らかになっているが，実際にどのような分子が染色体ゲノ
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ムの核内配置や相互作用に関わり，遺伝子発現を制御しているのか，明らかにされていない。そこで，我々はプラダーウィリ症候群やアンジェルマン症候群の発症に寄与する15q11-q13領域に着目し，15q11-q13領域の遺伝子発現やクロマチンを制御する分子の同定を試みた。その結果，15q11-q13領域のクロマチン動態を司る分子として，メチル化CpG結合タンパク質の可能性が強く示唆された。<br />The PWS/AS imprinted gene cluster on human chromosome 15q11-q13 spans ~4Mb region that includes several protein-coding genes and the 450kb long UBE3A-ATS lncRNA. UBE3A-ATS is expressed from its unmethylated CpG island promoter contained in the defined ICR on the paternal chromosome. Despite the fact that PWS-IC is known to be necessary for the coordinately controlled gene expression of 15q11-q13 imprinted domain, the mechanism by which it act and how it influence to the several protein-coding genes over long distance, is unknown. In order to define the precise long-range gene regulation of 15q11-q13, we examined shRNA-based knockdown experiments by using the human/mouse hybrid cells which is containing a single human chromosome of identified parental origin. Our results support the idea that Methyl-CpG binding proteinsuch as MeCP2, Mbd1 have an essential role for long-range gene regulation of 15q11-q13.<br />研究課題/領域番号:25430167, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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論文 |
論文
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堀家, 慎一 ; Horiie, Shinichi
概要:
本研究は,ヒト染色体工学技術を用いて自閉症患者で最も頻回に認められる15q11-q13領域の母方アレル特異的重複を再現し,「なぜ過剰な母方15q11-q13領域がUBE3A,ATP10C,GABAレセプター遺伝子群の発現量を低下させるか」を
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染色体ペアリングや染色体の核内配置といった高次クロマチン構造の視点から検討した。その結果,母方15q重複モデル細胞株においてGABRB3遺伝子やCHRNA7遺伝子の発現量の低下とともに,GABRB3遺伝子近傍での特異的な相同染色体のペアリングが消失していた。<br />The most common recurrent cytogenetic abnormalities in autism spectrum disorders involve maternally derived duplications of the imprinted domain on chromosome 15q11-q13. Therefore characterizing the epigenetic chromatin organization of 15q11-q13 is important for understanding normal neuronal development. In this study, we focused on the homologous 15q11-q13 pairing in human neuronal cells. Our aim is to understand how the homologous pairing of 15q11-q13 is organized in the mammalian brain and associated with gene expression within the paired regions. In order to model 15q11-q13 maternal duplication in a neuronal cell line, a maternal copy of human chromosome 15 was transferred into the human SH-SY5Y neuronal cells by microcell fusion. As expected, homologous 15q11-q13 pairing was disrupted in human neuronal cells with an extra maternal copy of human chromosome 15. Interestingly, gene expression analysis of 15q11-q13 transcripts demonstrated significantly decreased expression of SNRPN, GABRB3, CHRNA7 transcripts despite increased maternal dosage. These results suggested that gene expression can be altered in unexpected ways through epigenetic changes resulting from increased maternal 15q11-13 dosage.
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加藤, 聖 ; Katoa, Satoru
概要:
中枢神経の再生可能なサカナの視神経切断モデルを使用し、再生初期に発現が上昇する遺伝子を同定し、細胞生存や神経突起伸長作用を確認し、これらを神経再生初期分子とした。この候補物質としてHSP70, レチノール結合蛋白プルプリンを同定した。これら
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に引き続いてレチノイン酸シグナル分子の発現が上昇した。これら再生分子を成熟ラット網膜に導入することにより、ラット視神経がin vivoで再生できた。<br />Regeneration-associated genes (RAGs) were cloned from axotomized zebrafish retina. HSP70 (a stress protein) and purpurin (a retinol-binding protein) were rapidly induced in the fish retina after optic nerve injury. HSP70 was involved in cell survival of injured retinal ganglion cells (RGCs), whereas purpurin was involved in neurite sprouting from injured RGCs. These RAGs could easily induce regrowth of axotomized optic nerve in adult rat.
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論文 |
論文
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山田, 洋一 ; Yamada, Yoichi
概要:
哺乳類のDNA塩基にメチル基が付加される化学的塩基修飾(メチル化)は、個々の遺伝子の発生段階・各組織特異的な機能発現制御、ゲノム刷り込み現象、雌におけるX染色体不活化、そしてゲノムに侵入したウイルスの不活性化による生体防御など、哺乳類の生命
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維持に不可欠である。このため、約3万個からなるヒト各遺伝子の転写制御領域(プロモータ領域)のメチル化状態を各組織別に調べることは、ヒトゲノム配列決定後の一大研究となっている。このような背景を基に、これまで研究代表者は、独自に考案したHM-PCR法により、ヒト転写因子遺伝子約2,000個のプロモータのメチル化状態を5つの正常組織において調べる「ヒトメチル化ボディマップ」の作成に取り組んできた。現在までに、ヒト末梢血細胞由来ゲノムにおいて、約1,000個のヒト転写因子遺伝子プロモータのメチル化状態を同定済みである。このうちインプリント遺伝子近隣に頻繁に見られ、かつアレル特異的なメチル化を受けている領域(DMR)の候補である混合型メチル化を受けているプロモータは129個存在した。そこで本研究では、既に同定済みの混合型メチル化を受けている129個のヒト転写因子遺伝子プロモータから、新規のDMRおよびそれらの周辺に存在すると予想される新規ヒトインプリント遺伝子を同定することを目的とした。混合型メチル化を受けているプロモータのうち約40個について、そのメチル化状態をBisulfite sequencing法により確認した。結果としてこのうち約50%のプロモータが実際に混合型メチル化を受けている可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:19710162, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「転写因子遺伝子群に限定した網羅的ヒトインプリント遺伝子の探索」研究成果報告書 課題番号19710162（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19710162/19710162seika/)を加工して作成
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平田, 英周 ; Hirata, Eishu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所 / 金沢医科大学<br />肺がん脳転移マウスモデルの病理組織学的解析により、EGFR阻害剤に対して初期耐性を示すがん細胞は脳内微小環境によって一時的に守られていることが明らかとなった。この初期耐性に関わるシグナ
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ル伝達経路の同定を目的として1細胞遺伝子発現解析を行い、ある特定のサイトカインシグナルが初期薬剤耐性に関与していることを突き止めた。またEGFR阻害剤に対する初期薬剤耐性微小環境の分子基盤解明を目的として、がん細胞と初代培養グリア細胞の新規in vitro共培養系を確立した。この共培養系を用いた薬剤スクリーニングにより、脳微小環境のがん促進性・抑制性を規定するシグナル伝達経路の同定に成功した。<br />Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors show certain effects in the treatment of lung cancer brain metastasis with EGFR mutation, however, the problem of drug resistance still remains to be solved. PC9-BrM3 human lung cancer cells form aggressive brain metastasis within one month after intra-cardiac injection in nude mice. The brain metastases respond to gefitinib, an EGFR inhibitor, very well and the drug induces quiescent phenotype in the surviving cells. Intriguingly, we find that the survived cells have not acquired any intrinsic resistance but seems to be temporally tolerating the drug in the brain microenvironment. Single cell transcriptome analysis reveals cytokine signaling as an alternative pathway for the surviving cells to tolerate the drug. We established a novel in vitro co-culture system of cancer cells and primary glial cells and now investigating the mutual interactions between these cell types, which can cause the initial resistance to EGFR inhibitors.<br />研究課題/領域番号:17K07181, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「脳転移肺がん細胞の薬剤応答と初期耐性のキネティクス解析に基づく新規治療法の開発」研究成果報告書 課題番号17K07181 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K07181/17K07181seika/)を加工して作成
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Wong, Wung Chuen Richard ; Wong, W. R.
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />真核細胞の核膜孔を形成する核膜孔複合体(NPC)は、30種類以上のNPCタンパク質で構成されており、核―細胞質間のRNA、及びタンパク質の輸送を制御している。申請者らは、NPCタンパク質であるRae1、
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及びNup98が白血病発症に関与することを発見した。NPCタンパク質は重要な転写因子の輸送、及び有糸分裂期での機能を持っているため、申請者はNPCタンパク質が白血病発症の際にエピジェネティックを解析することを目的とした。申請者はNup98/JARID1Aトランスジェニックマウスの樹立に成功した。現在、引き続き白血病発症メカニズムの解析を行っている。<br />Nuclear pore complexes are embedded in the nuclear envelope and act as molecular sieves, selectively facilitating the transport of proteins and RNA in and out of the nucleus. Recently, we showed that NUP98 binding partner, RAE1 involved in the development of NUP98-HOXA9 leukemogenesis. We want to investigate epigenetic mechanism in carcinogenesis through a novel approach of nucleoporins-histone modifiers orchestration. We also plan to compare the difference between the difference of NUP98 fusions, HOX genes (NUP98-HOXA9) and those fusions with PHD domain (NUP98-JARID1A). Through this grant support, we have generated NUP98-JARID1A mice. We are still investigating the NUP98-JARID1A and the leukemogenesis via this mice. Meanwhile, we also published several related NPC papers and presented some of our data in the international and domestic conferences.<br />研究課題/領域番号:24650611, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
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羽澤, 勝治 ; Hazawa, Masaharu
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />本研究では、重要な細胞制御機能因子である核膜孔複合体に注目し、幹細胞特性に関わるエピジェネティクス制御機序を解明することを目的とした。申請者は、核膜孔複合体がゲノム配置制御を介して、幹細胞特性維持に関わ
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る遺伝子の発現を活性化することを見出した。また、このゲノム配置に関与する相互作用領域を決定することに成功した。本研究により、これまでの転写制御因子-標的遺伝子の情報に加え、これらの核内空間で維持・制御される３D情報を得ることに成功した。ゲノムの構造・機能の更なる理解により、細胞の形質決定機序の根本原理や癌活性化シグナル確立に至るゲノム時空間動態解明の一助になることが期待される。<br />This study aims to unmask stem-cell specific epigenetics regulation by nuclear pore complex (NPC).I found that NPCs-mediated spatial-regulation of genomic DNA resulted in activation of oncogene-expression. Further, interacting mode between NPC and transcription environment was identified. These results gives annotation spatio-temporal information of transcription regulators and its target genes. Further study of NPC-mediated genomic structure and function will unmask how NPC regulates cell-fate determination mechanisms and cancer initiation-/progression.<br />研究課題/領域番号:17K16332, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「皮膚組織幹細胞特異的エピジェネティクス制御機構を標的とした扁平上皮癌治療戦略」研究成果報告書 課題番号17K16332（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-17K16332/17K16332seika/)を加工して作成
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鈴木, 健之 ; Suzuki, Takeshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ウイルス挿入変異によってマウスに発症した腫瘍から、ウイルスタギングを用いて新規がん関連遺伝子群の探索を進め、ヒストンのメチル化修飾を担う酵素群の遺伝子を同定した。こうしたエピジェネティック制御に関わる酵
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素は、がん細胞の増殖だけでなく、悪性進展の様々な局面（細胞の運動・浸潤，上皮間葉転換（EMT），幹細胞性維持など）において重要な役割を担うことがわかった。さらに、酵素の機能を制御する長鎖非コードRNA（lncRNA）を同定し、lncRNAのがん悪性進展過程における新しい機能を発見した。<br />Retroviral insertional mutagenesis in mice is one of the powerful strategies for high-throughput identification of novel cancer genes. Using this system, we have frequently identified the genes encoding the enzymes engaged in histone methylation. We discovered that many of the enzymes are involved not only in the tumor initiation but also in the tumor progression such as cell invasion, epithelial mesenchymal transition and maintenance of stem cell properties. Furthermore, we found that long noncoding RNAs played a crucial role in the regulation of these epigenetic enzymes during malignant progression.<br />研究課題/領域番号:15K08263, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2018-03-31
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鈴木, 健之 ; Suzuki, Takeshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />レトロウイルス挿入変異によってマウスに発症した腫瘍から、ウイルスタギングを用いて新しいがん関連因子群の探索を進め、これまでにヒストンやDNAのメチル化の制御に関与する酵素群を同定した。さらに、これらのエ
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ピジェネティクス制御因子が、がんの発症ばかりでなく、がんの転移、薬剤耐性など悪性進展の様々なステップにおいて重要な役割を担っていることを示す新しい知見を得ることができた。<br />Retroviral insertional mutagenesis in mice is one of the powerful strategies for high-throughput identification of cancer genes. Using this system, we have frequently identified the genes encoding the enzymes engaged in histone or DNA methylation. We have found that some of the enzymes are involved not only in the tumor initiation but also in the malignant tumor progression such as cell invasion and drug resistance.<br />研究課題/領域番号:24590346, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-3
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寺島, 農 ; Terashima, Minoru
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />これまでレトロウイルス挿入変異により癌を発症したマウスから、その挿入部位を同定することにより、癌に関わる遺伝子候補が多数同定されてきた。申請者はタンパク質をコードしないnon-coding RNAもウイ
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ルス挿入標的となっており、癌に関わる遺伝子候補であることを見出した。それらのうち、急性前骨髄球性白血病での関与が推測されているNEAT1、X染色体の不活性化に関わるJPXは悪性度の高い乳癌患者、および悪性度の高い癌微小環境の1つである低酸素条件下において、その発現が低下していた。これらの結果はNEAT1、およびJPXの発現低下が乳癌の悪性化に関わる可能性を示唆している。<br />Many cancer-related genes were identified by retroviral insertional mutagenesis. We also found non-coding RNAs are targets of retroviral integration and are therefore involved in cancer. Among them, we focused on two non-coding RNAs, NEAT1 and JPX. Previous studies showed that NEAT1 can be involved in acute promyelocytic leukemia and JPX is involved in the regulation of X chromosome inactivation. In this study, we found that NEAT1 and JPX were downregulated in high grade breast cancer patients and were downregulated in hypoxia that can enhance tumor progression. These findings suggest that downregulated-NEAT1 and downregulated-JPX may be involved in breast cancer progression.<br />研究課題/領域番号:26893093, 研究期間(年度):2014-08-29 – 2016-03-31
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出村, 昌史 ; Demura, Masashi
概要:
アルドステロンは水・Na保持という古典的作用以外に、心血管障害作用を有する。副腎に比べ微量だが、障害臓器局所ではアルドステロン合成酵素遺伝子(CYP11B2)発現が亢進し、その病態形成に寄与する。今回、CYP11B2プロモーターのメチル化依
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存性発現抑制を明らかにし、さらには、ヒト障害心筋(肥大型心筋症、高血圧性心肥大、拡張型心筋症)での、脱メチル化に伴うCYP11B2発現亢進を明らかにした。また、CYP11B2発現に関わる核内受容体(NGFIB, NURR1, NOR1, SF1)が複数のプロモーターにより発現調節され、これらプロモーターの使用頻度は、副腎、心血管で異なることを明らかにした。<br />In addition to the primary effect of aldosterone to induce sodium and fluid retention, excess aldosterone has direct inflammatory and fibrotic effects contributing to target organ deterioration, leading to the development of vascular, renal, and cardiac inflammation ; fibrosis ; and hypertrophy. Although the adrenal gland is a major source of aldosterone, aldosterone production and levels of mRNA coding for CYP11B2 are induced in the ventricles during hypertrophy, and aldosterone synthesis from heart itself causes cardiac hypertrophy. We showed a role for DNA methylation in CYP11B2 gene repression and suggest an epigenomic mechanism may be causally linked with an increase in cardiac aldosterone production in the pathophysiology of the heart. Meanwhile, nuclear receptors(NGFIB, NURR1, NOR1, SF1) involved in aldosteronogenesis differentially employed multiple alternative promoters(APs) in a tissue-specific manner. The use of APs was different between human adrenal and cardiovascular tissues.<br />研究課題/領域番号:21790889, 研究期間(年度):2009-2011
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />食物アレルギーにおける新しいバイオマーカーの案出を目的に、食物アレルギーなどのアレルギーを有する児とその対照のT細胞のトランスクリプトーム解析、エピゲノム解析と、糞便の腸内細菌叢の菌種解析などを行った
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。その結果、食物アレルギー発症者のT細胞のDNAメチル化の頻度は有意に高く、菌種のrichnessとdiversityの有意な減少が認められた。この結果、菌種のrichnessとdiversityの減少がT細胞のDNAメチル化をもたらし、食物アレルギー発症となるという病態が示唆され、菌種のrichnessとdiversityが食物アレルギーにおける有用なマーカーであることが窺い知れた。<br />To develop new biomarker for food allergy, we have performed analysis of trascriptome and epigenome of T cell and the strain of intestinal flora and metagenome in infants aged1-3 with fool allergy and its control. In results, more significantly frequent methylation of T cell and less richness and diversity of the strain were seen in the food allergic infants. These results suggest that less richness and diversity of the strain produce the methylation of T cell, subsequently leading to the development of food allergy. The richness and diversity of the strain may be efficient biomarkers for food allergy.<br />研究課題/領域番号:15H04783, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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西山, 正章 ; Nishiyama, Masaaki
概要:
組織幹細胞の老化は神経変性疾患や癌などの加齢関連疾患の発症に深く関与している。われわれは、クロマチンリモデリング因子CHD8がp53に結合し、アポトーシスを抑制することによって発生期の器官形成に重要な役割を果たしていることを発見した。その後
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、CHD8はp53誘導性のアポトーシスだけでなく細胞老化も抑制し、強力な発癌活性を示すことが明らかになった。また最近、自閉症スペクトラム障害の最も有力な原因候補遺伝子としてこのCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。われわれの研究によって、CHD8は神経幹細胞機能の維持に必須であり、CHD8へテロ欠損マウスは自閉症様症状を呈することが判明した。<br />Cellular senescence of tissue stem cells are deeply involved in the onset of age-related diseases, such as neurodegenerative diseases and cancer. We found that the chromatin remodeling factor CHD8 binds to tumor suppressor protein p53 and inhibits p53-mediated apoptosis, which plays an important role in organogenesis during embryogenesis. We next revealed that CHD8 inhibits not only p53-induced apoptosis but also cellular senescence and exhibits potent transforming activity. More recently, CHD8 is identified as the most frequently mutated gene in autism spectrum disorder (ASD), which creates a big sensation all over the world. Furthermore, we found that CHD8 is essential for maintenance of neural stem cells and mice heterozygous for CHD8 gene were found to manifest ASD-like phenotypes.<br />研究課題/領域番号:24501305, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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西山, 正章 ; Nishiyama, Masaaki
概要:
クロマチンリモデリング因子CHD(Chromodomain-Helicase-DNA binding domain protein)ファミリーに属する酵素群は、クロマチン構造の変化を介して遺伝子発現の制御に関わると考えられているが、特定遺伝
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子の発現制御における役割は不明であった。最近申請者は、このファミリーの一つであるCHD8が発生早期に高発現し、がん抑制タンパクp53によるアポトーシスを抑制することを発見した[Nishiyama M, et al., Nature Cell Biol.(2009)]。CHD8はp53とヒストンH1との三量体を形成することによって、p53の転写活性能を抑制し、最終的にアポトーシスを阻害する。つまりCHD8はヒストンH1を呼び込むことによってクロマチン構造を変化させ、p53による転写を抑制することによって、細胞運命をアポトーシスから生存へと180度変化させる。CHD8が欠損すると、p53が異常に活性化してアポトーシスが誘導される。CHD8ノックアウトマウスでは胚発生早期に広範なアポトーシスを来たし死亡するが[Nishiyama M, etal., Mol. Cell. Biol. (2004)]、p53を同時欠損させるとアポトーシスが抑制され、この発生停止が回復した。これらの生化学的・遺伝学的知見により、CHD8は既にクロマチン上に結合しているp53すらも抑制できる"抗p53最終機構"を形成していることが判明した。<br />研究課題/領域番号:19790290, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「クロマチンリモデリング因子CHD8によるアポトーシス制御機構の解明」研究成果報告書 課題番号19790290（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19790290/19790290seika/)を加工して作成
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目黒, 牧子 ; Meguro, Makiko
概要:
金沢大学学際科学実験センター遺伝子研究施設<br />自閉症などの発達障害と診断される児童の数は年々増加傾向にある。近年の発達障害患者の全ゲノム解析により，MDB5（メチル化CpG結合ドメインタンパク質5）が欠失あるいは重複している症例が数
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多く報告された。そこで，本研究では神経細胞におけるMBD5のターゲット遺伝子の同定を試みた。その結果，MBD5がmicroRNAやsnRNAなどのnon-coding RNAの発現制御に関わっている可能性が示唆された。<br />The incidence of autism spectrum disorders (ASD) has increased dramatically over the past decade. However, for at least 70% of ASD cases, the underlying genetic cause remain unknown.Recent whole-genome microarray studies have revealed that deletion or duplication at 2q23.1 includes MBD5, a methyl-DNA binding protein that is a causative gene of ASD. In this study, we first targeted the MBD5 gene in the SH-SY5Y cells, using two pairs of ZFNs. Then we examined the microarray analysis in MBD5+/- cells. The results indicates that MBD5 may have a crucial role of non-coding RNA expression.<br />研究課題/領域番号:26460409, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31
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川上, 和之 ; Kawakami, Kazuyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />坦癌患者において末梢血に遊離して存在する癌由来DNAのエピジェネティクな変化、すなわちhypermethylation(HM)を検出し、癌の早期診断に利用可能かを検討した。1.PCRにて177塩基対の
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βアクチン遺伝子断片を作成し、これを牛血清に混入させ各種抽出法にてDNAを抽出した。また、豚末梢血管より上記のDNA断片を注入し各種採血管にて末梢血を採取した。抽出効率、再現性などより、血清採取、A祉キットによるDNA抽出を解析条件として選択した。2、p16,APC遺伝子をターゲットとして、進行大腸癌患者血清20検体を解析した。1例のみで、APC遺伝子のHMを末梢血から検出可能であった。癌原発巣を解析するとP16では3例(15%)、APCでは5例(25%)にHMを認めた。原発巣におけるHMの低頻度が末梢血での低検出頻度の1因と考えられた。3、より高頻度にHMが認められる標的遺伝子検索を進める目的で、大腸癌54例を対象としてp16、APCに加え、hMLH1、ESR1、CALCA、HIC1、MGMT、TIMP3、MYOD1を解析した。p16、APC、hMLH1、TIMP3のHMは癌特異的であったがその頻度は比較的低頻度であった。ESR1、CALCA、HIC1、MGMTでは高頻度のHMを認めたが、癌特異的ではなかった。一方、MYOD1のみが癌組織におけるHMが77.8%と高頻度かつ、正常組織におけるHMが5.6%と比較的癌特異的であった。4、MYOD1をターゲットとし、上記の解析で対象とした大腸癌54例から採取した末梢血を解析した。原発巣においてHMが認められた42例中26例(62%)で末梢血においてもMYOD1のHMが検出可能であった。54例のすべての解析例を含めると末梢血により癌の存在診断が可能と考えられる頻度は48%(54例中26例)であった。<br />研究課題/領域番号:13218051, 研究期間(年度):2001<br />出典：「末梢血中遊離DNAのエピジエネティクスを標的とした癌分子診断」研究成果報告書 課題番号13218051（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13218051/)を加工して作成
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論文
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河野, 晋 ; Kohno, Susumu
概要:
解糖系あるいはTCA回路において産生される代謝中間体は、様々な経路において利用される。我々は、がん悪性進展過程において高頻度に不活性化されるがん抑制遺伝子RBに着目し、解糖系酵素PGAM1がRBの支配下にあることを見出している。本研究では、
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RB不活性化により起こる代謝変化に着目し、エピジェネティクスに与えるインパクトを解析した。その結果、RBはKDM5Aを介して、胃がんにおけるグローバルなメチル化を制御し、種々の解糖系酵素がその支配下にあることを明らかにした。加えて、RB依存的な細胞分化する系において、PGAMが細胞分化を制御することが見出した。<br />The metabolic intermediates produced in the glycolytic or TCA cycle are utilized in various pathways. We focused on the tumor suppressor gene RB, which is frequently inactivated in the malignant progression of cancer, and found that the expression of glycolytic enzyme PGAM1 is regulated by RB. In this study, we focused on the metabolic changes caused by RB inactivation and analyzed the impact given by the metabolic alteration on epigenetics. As a result, RB regulates global methylation in gastric cancer via KDM5A, and it is revealed that various glycolytic enzymes are controlled by the RB-KDM5A axis. In addition, we found that PGAM contributes RB dependent cell differentiation in myogenesis of C2C12 and adipogenesis of 3T3L1.<br />研究課題/領域番号:17K14992, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「PGAMによるエピジェネティクスリモデリングを介したがん悪性化機構の解明」課題番号17K14992（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K14992/17K14992seika/）を加工して作成
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