※一部利用できない機能があります
| 1.
論文 |
論文
|
近藤, 稔和
概要:
二段階皮膚腫瘍形成モデルを用いて皮膚発がんにおける，CX3CL1-CX3CR1の病態生理学的役割を解析した。 8週齢・雄C57BL/6マウス(WT)およびCX3CR1遺伝子欠損マウス(KO)の背部にDMBA（100 μg/200μl ace
…
tone）塗布後，TPA(30 μg/200 μl acetone)を週に２回，２０週連続塗布して腫瘍形成を誘導する。肉眼的に乳頭腫および皮膚腫瘍の形成を観察したところ，KOマウスでは乳頭腫形成が有意に少なかった。したがって，皮膚発がんにおけるCX3CL1-CX3CR1シグナルの重要性が明らかとなった。
続きを見る
|
||||
| 2.
論文 |
論文
|
中本, 安成
概要:
複数の抗がん剤を担がんマウスに投与すると、がん組織への白血球浸潤・免疫反応の増強が認められることが報告されている。しかし、その分子・細胞レベルでの機構については未だ不明な点が多い。一方で、多くの抗がん剤が、腫瘍細胞によるケモカイン産生をvi
…
troでは誘導することも報告されている。しかしながら、腫瘍細胞によって産生されるケモカインが生体内での腫瘍への免疫反応の成立に果たしている役割を解明することを目的とした。抗がん剤によって特異的腫瘍免疫反応が誘導される条件を検討し、オキサリプラチンによって特異的腫瘍免疫反応が誘導される可能性を示す結果を得られた。今後抗がん剤による特異的腫瘍免疫反応が誘導される条件の最適化を図るとともに、特異的腫瘍免疫反応の成立に関与しているケモカインの同定と機能解析を行う予定である。
続きを見る
|
||||
| 3.
論文 |
論文
|
近藤, 稔和
概要:
種々の臓器において炎症反応の遷延化，すなわち慢性炎症が発癌において重要なステップであることが知られており，皮膚発がんにおいても同様である．そこで，二段階皮膚腫瘍形成モデルを用いて皮膚発がんにおける，CX3CL1-CX3CR1の病態生理学的役
…
割を解析した． 8週齢・雄C57BL/6マウス(WT)およびCX3CR1遺伝子欠損マウス(KO)の背部にDMBA（100 μg/200μl acetone）塗布後，TPA(30 μg/200 μl acetone)を週に２回，２０週連続塗布して腫瘍形成を誘導する．肉眼的に乳頭腫および皮膚腫瘍の形成を観察したところ，KOマウスでは乳頭腫形成が有意に少なかった．また，マクロファージおよびＴ細胞浸潤もKOマウスで有意に減少していたしたがって，CX3CL1-CX3CR1シグナルがマクロファージおよびＴ細胞浸潤に密接に関連し，皮膚発がんにおける重要性が明らかとなった．
続きを見る
|
||||
| 4.
論文 |
論文
|
太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />肥満による炎症とインスリン抵抗性の誘導にMCP-1-CCR2非依存性の未知のケモカインシグナルが関与している可能性がある。肥満モデルの脂肪組織では野生型マウス(WT)に比し、CCR5とそのリガン
…
ドの発現が増加していた。高脂肪食を摂取したCCR5欠損マウスは、耐糖能異常と肝脂肪蓄積に抵抗性を示した。肥満モデルの脂肪組織におけるCCR5+マクロファージ(ATM)細胞数は著明に増加していた。一方、肥満のCCR5欠損マウスははWTに比しATMの総数は減少し、M1からM2優位へとATM表現型の転換を認めた。肥満により脂肪組織ではCCR5+ATMの浸潤・集積が増加する。また、CCR5欠損によるインスリン抵抗性の減弱にATMの量の低下のみならず質的変化、つまりM1からM2へとダイナミックなATMの表現型シフトが寄与しうる。<br />Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and its receptor CCR2 are pivotal for adipose tissue macrophage(ATM) recruitment and the development of insulin resistance. However, other chemokine systems may also play a role in these processes. In this study, we investigated the role of CCR5 in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. We analyzed expression levels of CCR5 and its ligands in white adipose tissue(WAT) of genetically(ob/ob) and high-fat(HF) diet-induced obese(DIO) mice. CCR5 and its ligands were markedly upregulated in WAT of DIO and ob/ob mice. Fluorescence-activated cell sorter analysis also revealed that DIO mice had a robust increase in CCR5+cells within ATMs compared with chow-fed mice. Furthermore, Ccr5-/-mice were protected from insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis induced by HF feeding. The effects of loss of CCR5 were related to both reduction of total ATM content and an M2 dominant shift in ATM polarization. Thus, CCR5 plays a critical role in ATM recruitment and polarization and subsequent development of insulin resistance.<br />研究課題/領域番号:22790854, 研究期間(年度):2010-2011
続きを見る
|
||||
| 5.
論文 |
論文
|
古市, 賢吾 ; Furuichi, Kengo
概要:
ケモカインの果たす腎再生への役割を明らかにする目的で, 腎虚血再還流モデルに, 抗IP-10中和抗体投与した検討を行ったところ, 尿細管上皮細胞増殖は抗IP-10 中和抗体投により促進されたことから, IP-10 が尿細管細胞の増殖に対して
…
抑制的に働いている事が示唆された. また培養尿細管上皮細胞による検討でも抗IP-10 中和抗体は細胞増殖に促進的に作用した. 以上よりIP-10 が腎再生に関与している事が示唆された.一方, 腎原基腹膜移植の研究も順調に進み, 腎原基の取り出しのタイミングと, 腹膜および腸間膜への投与方法が確立した. 腹腔内で成長した腎原基は水腎症を呈する事から, 尿管の処理が本治療法の重要なポイントである事が判明した.<br />研究課題/領域番号:13555218, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「ケモカインによる腎再生への検討」研究成果報告書 課題番号13555218（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19890082/19890082seika/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 6.
論文 |
論文
|
野原, 隆弘 ; Nohara, Takahiro
概要:
金沢大学附属病院泌尿器科<br />腫瘍随伴性マクロファージは腎細胞癌細胞との相互作用によりサイトカインシグナルを活性化し、そのシグナルがさらに腫瘍随伴性マクロファージ自体の活性化と骨髄由来サプレッサー細胞の活性化をもたらす可能性が示唆され
…
た。進行腎細胞癌患者の血中制御性T細胞数は比較的多かったが、症例毎のばらつきが多いことが明らかになった。骨髄由来サプレッサー細胞も進行癌患者では末梢血中で増加する可能性が示唆された。分子標的薬は骨髄由来サプレッサー細胞の作用を減弱することによる抗腫瘍効果が報告されているが、骨髄由来サプレッサー細胞がすでに分子標的薬で抑制されたあとにIL-2療法を行っても意義が少ないことが示唆された。<br />Tumor-associated macrophages activated cytokine signaling through the interaction with renal cell cancer cells, and then this signaling activated tumor-associated macrophages themselves resulting in myeloid derived suppressor cells. The number of regulatory T cells in blood of advanced kidney caner patients is relatively high and the number of myeloid derived suppressor cells might increase in blood of advanced kidney caner patients,too. As molecular targeting agents can suppress the effect of myeloid derived suppressor cells, it may be better to use IL-2 prior to molecular targeting agents.<br />研究課題/領域番号:15K20076, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
続きを見る
|
||||
| 7.
論文 |
論文
|
藤原, 浩 ; Fujiwara, Hiroshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究は「血小板から放出される因子によって子宮内膜上皮の遊走と再構築が誘導され、その機構の異常が婦人科疾患の発症と進展を誘導している」という新しい作業仮説のもとに計画された。その結果、血小板中のケモカ
…
インが子宮内膜上皮細胞と子宮体癌由来Ishikawa細胞を促進すること、その一方で血小板から放出される細胞膜小粒子は正常子宮内膜上皮細胞の遊走を反対に抑制し、さらに上皮の再構築を亢進する可能性が示された。細胞膜小粒子による作用は癌細胞株では観察されなかった。これらの成果は種々の婦人科疾患の発症や癌の進展に対する新しい治療法の開発に貢献する可能性があり、今後も解析すべき課題であると考えられる。<br />We designed this study based on the novel concept that platelet-derived factors induce endometrial epithelial cell migration and epithelial construction and its failure can cause onset and development of gynecological disorders. This study showed that the platelets promoted cell attachment of a human endometrial epithelial cell-derived immortalized cell line (EM-E6/E7/hTERT). Platelets inhibited, but the platelet-conditioned medium excluding the microparticle promoted EM-E6/E7/hTERT cell invasion. On the other hand, the platelet enhanced the human endometrial carcinoma-derived cell lines, Ishikawa cells and HEC-1 cells. These results indicate the possible involvement of platelets in endometrial epithelial regeneration and suggest differences in the responses to the re-epithelialization-inducing effects of platelet-derived microparticles between normal endometrial epithelial cells and cancer cells.<br />研究課題/領域番号:25670702, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2015-03-31
続きを見る
|
||||
| 8.
論文 |
論文
|
泉, 浩二 ; Izumi, Kouji
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アンドロゲン受容体シグナルの有無にかかわらず、高転移能を有する前立腺癌細胞はCCL2をより多く産生し、CCL2は前立腺癌細胞の転移能を亢進させるという悪循環が形成されている可能性が示唆された。CCL2
…
はマクロファージの前立腺癌組織への浸潤を誘導し、マクロファージから分泌されるケモカインによってさらに前立腺癌細胞の転移能が亢進する可能性が示された。<br />Human prostate cancer cells with high metastatic ability can secrete more CCL2 than those with low metastatic ability and CCL2 can induce prostate cancer cell migration, regardless of the presence of the suppression of androgen/androgen receptor signal. In addition, CCL2 induce the infiltration of macrophages into prostate cancer tissue, and then chemokines secreted by infiltrated macrophages can induce prostate cancer migration.<br />研究課題/領域番号:25861413, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
続きを見る
|
||||
| 9.
論文 |
論文
|
成本, 一隆 ; Narimoto, Kazutaka
概要:
金沢大学附属病院泌尿器科<br />以前、腫瘍随伴マクロファージがCCR2を介して前立腺癌の転移を促進することを報告した。乳癌細胞ではCCL17とCCL22の受容体CCR4シグナルを介し、転移が促進されると報告されている。本研究で初めてヒト
…
前立腺癌細胞株および前立腺癌組織でCCR2とCCR4が発現していることを明らかにした。腫瘍随伴マクロファージは前立腺癌細胞からのCCL2とCCL22の分泌を促進し、さらにそれぞれの受容体の発現も亢進させた。これらのケモカインは前立腺癌細胞の遊走能を亢進させたが、受容体に対する阻害薬で阻害された。ケモカインシグナルの下流にはAKTのリン酸化が促進され、遊走能を亢進させることが明らかとなった。<br />We previously reported that tumor-associated macrophages (TAMs) promote prostate cancer metastasis via activation of the CCL2-CCR2 axis. The CCR4 (receptor of CCL17 and CCL22) expression level in breast cancer was reported to be associated with lung metastasis. The aim of this study was to elucidate the role of CCR2 and CCR4 in prostate cancer progression. CCR2 and CCR4 were expressed in human prostate cancer cell lines and prostate cancer tissues. In vitro co-culture of prostate cancer cells and macrophages resulted in increased CCL2 and CCR2 levels in prostate cancer cells. The addition of CCL2 induced CCL22 and CCR4 production in prostate cancer cells. The migration and invasion of prostate cancer cells via enhanced phosphorylation of Akt were promoted by CCL17 and CCL22. CCR4 may be a potential candidate for molecular-targeted therapy.<br />研究課題/領域番号:26462405, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31
続きを見る
|
||||
| 10.
論文 |
論文
|
永島田, まゆみ ; Nagashimada, Mayumi
概要:
病態形成におけるフラクタルカインの役割は、疾患ごとに炎症を惹起または抑制のいずれにも調節し、大きく異なる。本研究課題では、肥満による炎症の誘導と維持におけるフラクタルカインとその受容体CX3CR1の役割について検討を行った。受容体CX3CR
…
1を欠損したマウスは、対照群に比し、高脂肪食摂取によるインスリン抵抗性・高血糖・脂肪肝の増悪を認めた。フラクタルカイン-CX3CR1系は、肥満によるインスリン抵抗性の形成に重要であることが示唆される。現在、炎症細胞との関連性に着目し、フラクタルカイン-CX3CR1の慢性炎症、インスリン抵抗性に与える影響とそのメカニズムについて解析を進めている。<br />The physiological and pathophysiological role of fractalkine and its receptor CX3CR1 in diseases are complex and not fully understood. In particular, it is not known how fractalkine-CX3CR1 can regulate obesity-associated chronic inflammation and metabolic diseases. Here, we investigated the role of fractalkine and CX3R1 system in obesity-induced inflammation and insulin resistance. We found that CX3CR1 deficient mice showed that insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis in response to high fat (HF) feeding. These data suggested that fractalkine-CX3CR1 signal play a crucial role in development of insulin resistance. Further studies to clarify the mechanism by which fractalkine-CX3CR1 regulate inflammation and insulin resistance are going on.<br />研究課題/領域番号:25860745, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2015-03-31
続きを見る
|
||||
| 11.
論文 |
論文
|
横山, 仁 ; Yokoyama, Hitoshi
概要:
実験腎炎モデルであるWistar Kyotoラット抗GBM抗体腎炎による抗MCAF/MCP-1抗体療法の検討では,抗MCAF/MCP-1抗体を抗GBM抗体と同時投与することにより単球/マクロファージ浸潤の約25%減少と半月体形成率の抑制にく
…
わえ,発症6日目までの蛋白尿抑制を確認した.さらに発症56日目の腎機能低下ならびに糸球体硬化がこの抗体初期投与により抑制された.一方,腎炎惹起7日目に抗MCAF/MCP-1抗体を初回あるいは追加投与した場合,発症後7日目のみの抗体投与群では腎炎惹起14日目における単球/マクロファージ浸潤数は対照群と比較して有意に増加した.これより腎局所で産生されたMCAF/MCP-1が,腎炎発症早期の単球・マクロファージ浸潤・活性化を介して半月体形成性腎炎の発症・進展過程に重要な役割をはたしていることが推測された.さらに,ヒト腎炎におけるケモカインと接着因子の動態に関して各種腎炎におけるIL-8,MCAF/MCP-1,EotaxinとCD62p(P-selectin),ICAM-1を免疫組織化学ならびに高感度免疫酵素抗体法により検討した.尿中MCAF/MCP-1はループス腎炎(WHOIV型)ならびに高度の尿蛋白を伴う進行したIgA腎症においで上昇し,尿細管上皮を中心にmRNAならびに蛋白発現が確認された.さらに糸球体におけるCD62p,ICAM-1とIL-8発現は白血球浸潤を伴う急性期糸球体障害において亢進し,これと平行した可溶性分子の血清レベルでの増加が認められた.さらに間質内の好酸球浸潤例において尿中Eotaxinの増加を認めた.これよりヒトにおいてもケモカインあるいは可溶性接着因子の測定は臨床上有用と考えられた.<br />We investigated the pathophysiological roles of a potent macrophage (Mphi) chemokine, monocyte chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1), in a crescentic glomerulonephritis model of Wistar-Kyoto rats. Anti-MCAF/MCP-1 antibodies decreased proteinuria on day 3 and 6, and also decreased the number of Mphi in glomeruli and crescentic formation in nephritic rats. Furthermore, anti-M CAF/MCP- 1 antibodies remarkably reduced glomerulosclerosis and improved renal dysfunction on day 56. The single administration of anti-MCAF/MCP- I antibodies on day 7 decreased necrotizing lesions and increase of proteinuria as compared with control lgG treated rats. These results suggest that MCAF/MCP-1 essentially participates in the impairment of renal functions associated with crescentic glomerulonephritis by both recruitin2 and activating Mphi in the early phase. We also investigated the involvement of chemokines and the expression of adhesion molecules in human nephritis. Urinary and serum MCAF/MCP-1 levels were significantly high in patients with lupus nephritis including WHO lVb/c. in addition, MCAF and IL-S were differentially expressed in kidneys with IgA nephropathy, and their subtypes. P-selectin and IL-8 were expressed in glomeruli of proliferative glomerulonephritis and were correlated with endocapillary proliferation, CD4Ib (activated platelets) and leukocyte infiltration.<br />研究課題/領域番号:09671157, 研究期間(年度):1997-1998<br />出典：「ヒト腎炎におけるケモカインの意義ならびに抗ケモカイン療法の基礎的検討」研究成果報告書 課題番号09671157 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 12.
論文 |
論文
|
八重樫, 洋 ; Yaegashi, Hiroshi
概要:
前立腺癌の転移で最も多い部位は骨、次いでリンパ節であるが、研究の多くが骨転移に焦点を当ててきた。実は骨転移とリンパ節転移では予後に大きな差が見られない。リンパ節転移研究による転移機構の解明も骨転移同様に急務である。本研究ではマクロファージと
…
前立腺癌細胞のリンパ節内での細胞間相互作用により、CCL2とTGF-b1のautocrine /paracrine作用を介して、AKTやERKの活性化を誘導し、前立腺癌の遊走能が亢進する可能性を明らかにした。<br />As the most frequent metastasis of prostate cancer is bone and lymph node metastasis is second, the basic research for prostate cancer metastasis mainly focus on the mechanism in progression of bone metastasis. However, the actual prognosis of patients with bone and lymph node metastasis are almost equal. The reseach for lymph node metastasis also is urgently needed as well as bone metastasis. In this study, We clarified that macrophages in lymph node metastasis increase prostate cancer cell migration ability via activation of AKT and ERK mediated by autocrine /paracrine system of CCL2 and TGF-b1.<br />研究課題/領域番号:19K18578, 研究期間(年度):2019-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「前立腺癌リンパ節転移内の免疫環境による転移促進機構の解明」研究成果報告書 課題番号19K18578（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19K18578/19K18578seika/）を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 13.
論文 |
論文
|
大島, 浩子 ; Oshima, Hiroko
概要:
消化器がんの発生過程では胃や大腸の粘膜上皮細胞が腫瘍化することとともに、腫瘍細胞周囲にマクロファージが浸潤して活性化することが重要であると考えられていた。本研究では、腸管腫瘍発生マウスモデルでマクロファージを欠損させると腫瘍発生が抑制される
…
ことを明らかにした。さらに、マクロファージ浸潤に関与すると考えられたケモカインCXCL14の遺伝子ノックアウトマウスを作製して解析した結果、CXCL14は腫瘍組織へのマクロファージ浸潤に関与していない可能性が示された。<br />研究課題/領域番号:19790285, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「消化器腫瘍発生におけるCXCL14および組織マクロファージの役割」研究成果報告書 課題番号19790285（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19790285/19790285seika/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 14.
論文 |
論文
|
佐々木, 宗一郎 ; Sasaki, Soichiro
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />アゾキシメタン投与後の硫酸デキストラン溶液簡潔反復飲用による、大腸がん発症マウスモデルを用いて、炎症関連発がん過程の細胞・分子機構の解明を試みた。このモデルでは、大腸組織で産生される炎症性ケモカインCC
…
L3が、炎症細胞浸潤過程とともに、線維芽細胞の集積と線維芽細胞からの増殖因子であるヘパリン結合性上皮増殖因子（HB-EGF）の産生も誘導していた。以上の結果は、CCL3が、炎症性細胞のみならず、がん微小環境構築に重要な役割を果たしていると考えられる線維芽細胞の集積と活性化を調整することで、炎症関連大腸がんの発症に関与していて、がん治療法の標的分子となりうることも示唆している。<br />We investigated the cellular and molecular mechanism underlying chronic inflammation-associated carcinogenesis, by using mouse colon carcinogenesis caused by azoxymethane injection combined with repeated ingestion of dextran sodium sulphate solution.In this colon carcinogenesis process, colon tissues produced an inflammatory chemokine, CCL3, which induced fibroblasts to accumulate in and around tumor tissues and to produce a potent growth factor, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF) in addition to the induction of inflammatory cell infiltration.These observations would indicate that CCL3 can contribute to chronic colitis-associated carcinogenesis by regulating not only inflammatory cell infiltration but also the accumulation and functions of fibroblasts, the cells that have crucial roles in tumor microenvironment. Thus, CCL3 can be a novel molecular target for inflammation-associated carcinogenesis.<br />研究課題/領域番号:24700973, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
続きを見る
|
||||
| 15.
論文 |
論文
|
向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
腫瘍壊死因子・ケモカインの、がんの発症から進展過程における役割を、マウス・モデルにて解析した。その結果、慢性腸炎に伴う大腸がんの発症と進展過程において大腸局所で産生される腫瘍壊死因子が、肺転移モデルにおいては肺局所で産生されるケモカインであ
…
るCCL3が、それぞれ重要な役割を果たしていることが明らかとした。これらの結果は、腫瘍壊死因子・ケモカインががんの発症・進展過程において重要な役割を果たしていることを示唆している。<br />研究課題/領域番号:19390112, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「炎症を基盤とするがん化過程における腫瘍壊死因子・ケモカインの役割の解析」研究成果報告書 課題番号19390112（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19390112/19390112seika/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 16.
論文 |
論文
|
向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
1)原癌遺伝子Pim-3に関する研究マウス肝癌発癌モデルにおける前癌と癌病変を、ディファレンシャル・ディスプレイ法を用いて解析した結果、正常肝組織では発現が認められない、セリン/スレオニン・キナーゼ活性を保有する原癌遺伝子Pim-3の発現が
…
選択的に亢進していることを見出した。ヒト肝癌組織でも同様にPim-3の発現の亢進を認めた。さらにヒト肝癌細胞株でPim-3の恒常的な発現が認められた上に、Pim-3発現をsiRNA法にて抑制すると、肝癌細胞株のアポトーシスが誘導された。Pim-3は、肝臓のみならず、膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器でも正常状態では発現が認められないのに対して、これらの臓器の前癌から癌病変部位において発現が亢進していた。ヒト膵癌細胞株ならびにヒト大腸癌細胞株においても、Pim-3の恒常的な発現とともに、好アポトーシス分子であるBadが112番目のセリン残基がリン酸化された不活型として存在している上に、Pim-3と共局在していた。Pim-3の発現をsiRNA法にて抑制すると、Badの112番目のセリン残基のリン酸化が減弱するとともに、抗アポトーシス分子であるBc1-XLの発現も低下し、細胞のアポトーシスが誘導された。以上の結果から、Pim-3は肝臓・膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器においてアポトーシスを抑制することによって癌化に関与していること、さらに癌化に伴って発現が亢進するがんマーカーとしての挙動を示すことも示唆された。2)ケモカインの癌の進展・転移過程での役割の解析ジエチルニトロサミン投与による肝癌発症モデルでは、発癌の初期過程で、CCL3-CCR1系が抑制的に働くのに対して、後期では血管新生を誘導することで促進的に働くことを見出した。さらに、肝転移モデルでは、CCL2-CCR2系がIto細胞の活性化→血管新生を促進することで、肝転移を促進することを見出した。<br />1)Aberrant expression of a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity; Pim-3, in malignant lesions of endoderm-derived organs. We compared gene expression patterns in pre-malignant and malignant lesions in murine hepatocarinogenesis model, by using fluorescent differential display method. As a result, we observed that a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, Pim-3 was aberrantaly expressed in pre-malignant and malignant lesions, but not normal hepatic tissues. Similar observations were obtained also on human hepatocellular carcinoma (HCC) and normal liver tissues. Pim-3 was constitutively expressed in human HCC cell lines and the inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA induced the apoptosis of human HCC cell lines. Pim-3 was not detected in other endoderm-derived organs such as pancreas and colon, but its expression was enhanced in the pre-malignant lesions and malignant lesions of these organs. In both human pancreatic cancer and colorectal can cer cell lines, Pim-3 was constitutively expressed and a pro-apoptotic molecule, Bad was co-localized with Pim and was phosphorylated at 112-Ser, which represents its inactive form. The inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA reduced the phosphorylation of Bad at 112-Ser and the expression of an anti-apoptotic molecule, Bcl-XL and eventually enhanced the apoptosis. These observations suggest that aberrant expression of Pim-3 can contribute to carcinogenesis in endoderm-derived organs, including liver, pancreas, and colon, by inhibiting apoptosis and that Pim-3 can be a novel tumor marker to detect pre-malignant and malignant lesions of these organs.2)Roles of chemokines and hepatocarcinogenesis and liver metastasis We observed that a chemokine, CCL3 and its receptor, CCR1, can inhibit the carcinogenesis in the early phase of murine hepatocarcinogenesis induced by diethylnitrosamine administration but that the CCL3-CCR1 axis can promote carcinogenesis of the same hepatocarcinogenesis, by inducing angiogenesis. We further demonstrated that another chemokine, CCL2 and its receptor, CCR2, can promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells (Ito cells) and eventually accelerating neovascularization.<br />研究課題/領域番号:16390163, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「微小転移巣での発現遺伝子群の包括的解析に基づく、新規がんマーカーの検索」研究成果報告書 課題番号16390163 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 17.
論文 |
論文
|
向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
本研究は、肝臓での炎症の遷延化過程に関与している内因性因子を同定するために、種々のマウスの肝障害モデルの分子病理学的解析を行い、以下の研究成果を得た。1)インターフェロン(IFN)-γが炎症性サイトカイン産生と炎症性細胞の浸潤を制御すること
…
を通して、Propionibacterium acnes (P. acnes)にて感作後のリポ多糖類投与による急性肝障害ならびにアセトアミノフェン投与による急性肝障害の発症過程に、垂要な役割を果たしていることを証明した。2)四塩化炭素反復投与による肝線維症の発症過程で、IL-6は線維化過程の促進に働く一方で、肝細胞の血清蛋白産生能の保持の両面に働くことを示唆する結果を得た。3)Dimethylnitrosamine反復投与時、TNFレセプターp55を介したシグナルによって、クッパー細胞・伊東細胞の集積が起き、その結果線維化が生じる可能性が示唆された。4)脾臓内への腫瘍細胞接種によっておきる肝転移過程において、肝臓内でのTNF-αの発現増強が起き、その結果起きる肝類洞血管内皮上でのVCAM-1発現の増強が、肝転移巣形成過程に密接に関与していることが示唆された。5)ヒト肝癌組織では、肝癌組織内で産生されるIL-1がautocrineあるいはparacrine的にCCケモカインの一つであるCCL3の産生を誘導し、これが肝癌細胞などで恒常的に発現しているCCL3の特異的レセプターであるCCR1に作用する可能性が示唆された。これらの炎症モデルの発症と遷延化に関与している内因性因子を検索するために、炎症モデルでの野生型マウスと種々の遺伝子欠損マウスとの間での遺伝子発現パターンの差異を検討している。<br />In order to identify an endogenous bioactive substance(s) which are involved in the chronic phases of inflammation in liver, we analyzed several liver dysfunction models in mice from molecular pathological viewpoints.#1. We proved that interferon (IFN)-γ regulated the production of pro-inflammatory cytokines and the infiltration of inflammatory cells including neutrophils and macrophages, thereby contributing to the development of lipopolysaccharide (LPS)-induced acute liver injury in Propioniobaciterium acnes-primed mice and acetaminophen-induced acute fatal liver dysfunction.#2. We obtained the evidence to suggest that interleukin (IL)-6 have bifacial roles in carbon tetrachloride-induced chronic liver fibrosis; induction of fibrogenic process and maintenance of the hepatocyte capacity to produce serum proteins such as albumin, by up-regulating the expression of a potent fibrogenic factor, transforming growth factor-β_1 and hepatocyte growth factor, respectively.#3. We have provided evidence that tumor necrosis factor receptor p55-mediated signals regulated the accumulation of Kupffer and Ito cells, thereby inducing liver fibrosis.#4. We observed that intrasplenic injection of tumors induced TNF-α expression and subsequent vascular adhesion molecule-1 expression in sinusoidal endothelial cells in liver, thereby inducing liver metastasis.#5. We observed that CCL3, induced by endogenously produced IL-1, might interact with its specific receptor, CCR1, constitutively expressed on hepatoma cells, in human hepatoma tissues.We are in the process to analyze the gene expression patterns between wild-type and various types of cytokine-related gene-deficient mice in the above mentioned inflammation models, in order to identify the molecule(s) which is crucially involved in the development of chronic liver inflammation.<br />研究課題/領域番号:11470516, 研究期間(年度):1999-202<br />出典：「肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発」研究成果報告書 課題番号11470516 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 18.
論文 |
論文
|
安本, 和生 ; Yasumoto, Kazuo
概要:
ヒト胃癌の腹膜播種形成におけるケモカインの関与ならびにその役割を明らかにするために、<方法ならびに結果>1、ヒト胃癌継代細胞株数種を用いてケモカインレセプターの発現をRT-PCR法免疫細胞染色法を用いて検討した。腹膜播種指向性細胞株において
…
選択的にCXCR4レセプターを高発現していることが判明した。CXCR4高発現胃癌細胞株を用いてその唯一のリガンドであるCXCL12(SDF-1a)に対する生物活性(遊走能・増殖能)の有無を検討した。リガンドの添加刺激に対し遊走能ばかりでなく増殖能をも有することが判明した。それら活性に対し、CXCR4のモノクローナル抗体投与は、生物活性を有意に抑制した.さらに、細胞内のSurvival signalsとして知られるAktならびにERKのリン酸化をも誘導することがウエスタンブロット法にて判明した。3、ヒト臨床検体を用いた検討では、腹膜播種症例と肝転移症例の進行再発胃癌症例の胃原発巣におけるCXCR4の発現を比較検討した結果、癌性腹膜炎を発症した症例群の原発巣では、肝転移を発症した症例群に比して有意差をもってCXCR4の発現が亢進していた。また、転移の臓器選択性を検討する目的で胃癌転移の好発臓器である肝臓・腹膜・リンパ節・胃粘膜におけるCXCL12(SDF-1a)の発現をRT-PCR法と免疫組織染色法を用いて検討した結果、大変興味深いことに、腹膜組織において恒常的なCXCL12(SDF-1a)の高発現が確認され、さらに癌性腹水中には高濃度のCXCL12(SDF-1a)が存在することが判明した。4、今後の臨床治療への応用を図ることを目的に、まずCXCR4を高発現するヒト胃癌細胞株をヌードマウス腹腔内に移植し、腹膜播種モデルを作製した。この系にCXCR4阻害剤(AMD3100)を腹腔内投与し、癌性腹水生成の有意な抑制と、腹膜転移結節の明らかな縮小を確認した。<結語>臨床的に胃癌腹膜播種再発を起こしやすい低分化腺癌や印環細胞癌は、選択的にCXCR4レセプターを高発現し、腹膜に高発現する唯一のリガンドCXCL12(SDF-1a)を介して腹腔内に遊走、腹膜上で増殖し、癌性腹水成立とともに腹水内においても増殖し、腹膜播種を形成・進展させていくことが強く示唆された。CXCR4レセプター阻害剤の腹腔内投与による腹膜播種抑制は、予防薬の開発という新たな分子標的治療として新しい治療コンセプトとなりうる可能性がある。<br />Peritoneal carcinomatosis is a frequent cause of death in patients with advanced gastric carcinoma. Since chemokines are now considered to play an important role in the metastasis of various malignancies, we hypothesized that they may also be involved in the development of peritoneal carcinomatosis by gastric carcinoma. Human gastric carcinoma cell lines, which were all highly efficient in generating malignant ascites in nude mice upon intraperitoneal inoculation, selectively expressed CXCR4 mRNA and protein. In particular, NUGC4 cells showed vigorous migratory responses to its ligand CXCL12 (also called stromal-derived factor-1a, SDF-1a). CXCL12 enhanced proliferation and rapid increases in phosphorylation of protein kinase B/Akt and extracellular signal-regulated kinase (ERK) of NUGC4 cells. We also demonstrated that AMD3100 (a specific CXCR4 antagonist) effectively reduced tumor growth and ascitic fluid formation in nude mice inoculated with NUGC4 cells. In addition, we examined human clinical samples. Malignant ascites fluids from patients with peritoneal carcinomatosis contained high concentrations of CXCL12 (average, 4.67 ng/mL). Moreover, immunohistochemical analysis demonstrated that 22 of 33 primary gastric tumors with peritoneal metastasis were positive for CXCR4 expression (67%), whereas only 4 of 16 with other distant metastasis were positive (25%). Notably, 22 of 26 CXCR4-expressing primary tumors developed peritoneal metastases (85%). CXCR4-positivity of primary gastric carcinomas significantly correlated with the development of peritoneal carcinomatosis. Collectively, our results strongly suggest that the CXCR4/CXC12 axis plays an important role in the development of peritoneal carcinomatosis from gastric carcinoma. Thus, CXCR4 may be a potential therapeutic target for peritoneal carcinomatosis of gastric carcinoma.<br />研究課題/領域番号:16591303, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「ヒト胃癌腹膜播種形成におけるケモカインとそのレセプター発現の臨床的意義」研究成果報告書 課題番号16591303 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 19.
論文 |
論文
|
向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
がんの発症から進展過程におけるケモカインの役割を、マウス発がんモデルを用いて解析した。その結果、アゾキシメタンと硫酸デキストラン溶液との投与によって生じる、慢性腸炎に伴う大腸がんの発症と進展過程において大腸局所で産生されるケモカインCCL2
…
が、サイクロオキシゲナーゼ(COX)-2を発現しているマクロファージの浸潤を引き起こすことによって、大腸がん発症に密接に関与していることを明らかにした。さらに、別のケモカインであるCCL3が、同じ大腸がん発症モデルにおいて、がんの進展過程に認められる線維化に深く関与している可能性を示唆する結果を得た。一方で、肝臓がん細胞株を皮下接種したマウスに対するラジオ波照射時に、CCL3を静脈内に投与すると、照射された腫瘍部位への樹状細胞の動員が誘導され、腫瘍に対して特異的免疫応答が増強することを明らかにした。したがって、内因性に産生される場合とは異なり、薬理量のCCL3の投与は樹状細胞の移動過程を制御することによって、腫瘍免疫反応を誘導する可能性が示唆された。<br />We investigated the pathophysiological roles of chemokines in mouse tumor models. We proved that a chemokine, CCL2, was produced in colon tissues during the course of carcinogenesis process caused by the combined treatment of azoxymethane and dextran sodium sulfate. The produced CCL2 induced the migration of cyclooxygenase-2-expressing macrophages, thereby contributing to the development and progression of carcinomas. Moreover, another chemokine, CCL3, was produced in the same carcinogenesis step and contributed to the establishment of fibrosis in the later phase of the process. On the contrary, we observed that anti-tumor effects after radiofrequency ablation of mouse hepatoma were augmented by an intravenous injection of CCL3, which could trigger the migration of dendritic cells into the ablated sites, thereby inducing a tumor-specific immunity. Thus, in contrast to endogenously produced CCL3, a pharmacological dose of CCL3 may induce tumor-specific immunity by regulating the migratory process of dendritic cells.<br />研究課題/領域番号:21390117, 研究期間(年度):2009-2011
続きを見る
|
||||
| 20.
論文 |
論文
|
和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
腎線維化は進行性腎臓病の共通進展経路であり、その機序解明と治療戦略構築は重要な課題である。本研究において、新規の骨髄由来白血球系細胞、fibrocyteに着目し腎線維化における関与を検討した。1)fibrocyteの腎間質線維化機序への関与
…
とその治療標的としての可能性:腎線維化におけるfibrocyteの意義をマウス一側尿管結紮モデル(UUO)を用いて検討した。CD45/I型コラーゲン共陽性fibrocyteは皮髄境界領域を中心に浸潤し線維化進展に伴い増加した。CCL21/CCR7阻害にて,CD45/I型コラーゲン二重陽性fibrocyte浸潤の減少とともに間質線維化の改善を認めた。2)各種ヒト腎臓病例におけるfibrocyteの意義:各種腎臓病115例において、fibrocyteは間質を中心に浸潤し、腎機能と負相関、線維化と正相関した。3)腎線維化におけるレニン・アンジオテンシン系(RAS)とfibrocyteの関連:UUOにおいて、浸潤fibrocyte数、腎線維化面積、腎内Co1ImRNA発現はangiotensinII(AII)受容体type2欠損マウス(AT2k/o)において対照マウスに比し高値であり、AT1阻害薬投与でいずれも減少した。骨髄中のfibrocytes数は、AT2k/oにおいて対照に比し高値であり、AT1阻害薬投与投与でいずれも減少した。(まとめ)fibrocyteはCCL21/CCR7シグナリングによる腎浸潤および活性化を介して腎線維化に関与する。さらにRASは骨髄・腎におけるfibrocyte増殖・活性化調節を介して腎線維化に関与することが示唆された。RAS阻害薬の腎はじめ臓器線維化抑制効果の少なくとも一部は、fibrocyteの制御を介している可能性が示された。<br />Fibrocytes are supposed to be a circulating connective tissue cell progenitor that consists of a novel population of peripheral blood cells. This distinct population of blood-borne cells shares markers of leukocytes as well as mesenchymal cells. Accumulating evidence indicates that fibrosis is characteristic of progressive chronic kidney diseases of any etiologies, resulting in kidney failure. We have uncovered that CCR7-positive fibrocytes migrate into the kidney in response to secondary lymphoid tissue chemokine (SLC/CCL21) and contribute to kidney fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction in mice. In addition, the blockade of CCL21/CCR7 signaling by anti-CCL21 antibodies reduced kidney fibrosis, which was confirmed by a decrease in fibrosis in CCR7-null mice with concomitant reduction in macrophage recruitment along with reduced renal transcripts of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2). In addition, angiotensin receptor type 1 /type 2 signaling may contribute to the pathogenesis of renal fibrosis by at least two mechanisms: (1) by regulating the number of fibrocytes in bone marrow, and (2) by direct activation of fibrocytes via these two receptors. These findings suggest that fibrocytes dependent on CCL21/CCR7 signaling pathways and renin-angiotensin system contribute to the pathogenesis of kidney fibrosis, thereby providing that regulating fibrocytes may provide a novel therapeutic benefit for kidney fibrosis.<br />研究課題/領域番号:18590887, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「骨髄由来細胞を介した新規の腎線維化機序の解析」研究成果報告書 課題番号18590887 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 21.
論文 |
論文
|
和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
Interferon-inducible protein-10(IP-10)/CXCL10およびその受容体CXCR3の腎発生ならびに腎進行性線維化への関与を検討した1)IP-10ならびCXCR3はマウス胎児期において腎組織内に発現がみられる
…
ことが判明した.一旦,マウス腎が成熟する生後1週以降ではほとんど発現がみられなくなった.一方,虚血再環流障害モデルを作成したところ,IP-10ならびにCXCR3ともに間質浸潤細胞ならびに尿細管上皮細胞に発現を認めた.この新たに発現がみられるIP-10/CXCR3の役割を検討する目的で,虚血再環流障害モデル作成時に抗IP-10中和抗体投与を行った.その結果,抗IP-10中和抗体投与群において,対照群と比較して再環流後4日で尿細管上皮細胞の再生が増加することが判明した.さらにこの虚血再環流モデルにおいて,尿細管上皮細胞増殖の亢進がKi67陽性細胞数増加より示された.さらに培養マウス尿細管上皮細胞を用いてwound healing testを施行した.その結果,抗IP-10中和抗体投与によりwound healingが促進することが示された.さらに,抗IP-10中和抗体共培養によりKi67陽性細胞で示される細胞増殖が促進された.2)進行性腎線維化モデルにおける意義を検討した.抗IP-10中和抗体投与群において4日,7日目に腎間質線維化率の増加を確認した.さらに組織コラーゲン含有をあらわすハイドロキシプロリン量も増加した.加えて,TGF-β_1蛋白ならびにmRNAの腎での発現は増加した.この発現は,抗IP-10中和抗体投与によりさらに亢進した.一方,線維化抑制効果を示すと考えられているHGF mRNA発現も同様に増加した.抗IP-10中和抗体はこのHGF mRNA発現を抑制した.培養マウス尿細管上皮細胞においてH_2O_2存在下のTGF-β_1 mRNA発現はリコンビナントIP-10添加により減少し,抗IP-10中和抗体により増加した.以上の結果より,抗IP-10中和抗体投与により腎線維化促進効果がみられ,この機序として尿細管上皮細胞でのTGFβ_1発現亢進ならびにHGF発現低下を介していることが推測された.以上より,IP-10/CXCR3は腎発生ならびに腎線維化に至る修復機構に深く関与する因子であることが推測される.<br />Studies of chemokines and their cognate receptors have shed light on the detailed molecular mechanisms of leukocyte trafficking and activation in various inflammatory diseases including renal ones. Chemokine receptors expressed on renal resident cells might be involved in proliferation, proteinuria and fibrogenesis. Novel biological functions of chemokines would expand their universe beyond chemotaxis and activation of inflammatory cells in renal diseases. Importantly, IP-10 and its cognate receptor CXCR3 are now considered to contribute to renal development. In addition, IP-10/CXCR3 play a role in progressive renal fibrosis, which is a hallmark of progressive renal diseases despite their etiologies. The selective intervention of IP-10/CXCR3 via the administration of anti-IP-10 neutralizing antibodies enhanced progressive renal fibrosis. This IP-10-CXCR3-dependent anti-fibrotic mechanism(s) was confirmed in CXCR3 gene targeted mice. These findings suggest that IP-10/CXCR3 may prove beneficial for progressive renal fibrosis.<br />研究課題/領域番号:16590784, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「ケモカインを介した腎発生ならびに再静機序とその制御」研究成果報告書 課題番号16590784 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 22.
論文 |
論文
|
和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
細胞の遊走・活性化能を有するケモカインmonocyte chemoattractant protin-1 (MCP-1)/CCL2およびその受容体CCR2に焦点をあて,進行性腎間質線維化機構化への関与ならびに治療標的分子としての可能性につい
…
て検討した.(1)MCP-1/CCR2のヒト間質線維化への関与ヒト炎症性腎疾患,糖尿病性腎症ならびに膜性腎症例においてMCP-1/CCR2は主として間質に陽性であった.尿中MCP-1値は尿細管萎縮,間質線維化ならびに浸潤マクロファージと正の相関を示し,進行性間質病変にはたすMCP-1の関与が推測された.このことからMCP-1/CCR2は病因を問わず尿細管間質障害に病態特異的に関与し,共通の進展因子である可能性が示された.これはMCP-1/CCR2が標的分子として治療戦略上重要であることを示唆する.(2)MCP-1/CCR2を治療標的分子とした間質線維化治療の基礎的検討コントロールマウスに一側尿管結紮術モデルを作成し4,7,14日目にと殺した結果,進行性の間質線維化に加えて,尿細管萎縮ならびにF4/80陽性マクロファージ浸潤が確認された.この過程において,間質内I型コラーゲンはタンパクならびにmRNA発現がいずれも亢進していた.加えて線維化に関与するTGF-β発現も亢進していた.7NDによる遺伝子治療,CCR2欠損マウスならびにpropagermanium投与によりMCP-1/CCR2のシグナル伝達を阻害した.その結果,進行性間質線維化の改善とともに,I型コラーゲン,TGF-β発現は低下した.さらにF4/80陽性マクロファージを主体とする間質内細胞浸潤はいずれのMCP-1/CCR2阻害においても有意に抑制された.さらに主として間質に発現が増強するMCP-1は,MCP-1/CCR2抑制によりその発現が減少した.以上,腎間質線維化に至る尿細管・間質障害の進展過程において,腎疾患の病因を問わない共通進展因子としてのMCP-1/CCR2の意義ならびに治療標的分子としての可能性が示された.<br />Studies of chemokines and their cognate receptors have shed light on the detailed molecular mechanisms of leukocyte trafficking and activation in various inflammatory diseases including renal ones.Chemokine receptors expressed on renal resident cells might be involved in proliferation, proteinuria and fibrogenesis.Novel biological functions of chemokines would expand their universe beyond chemotaxis and activation of inflammatory cells in renal diseases. Importantly, MCP-1 and its cognate receptor CCR2 are now considered to contribute to progressive renal fibrosis, which is a hallmark of progressive renal diseases despite their etiologies, including diabetic nephropathy.The selective intervention of MCP-1-CCR2 via the administration of anti-MCP-1 neutralizing antibodies, CCR2 antagonists and the MCP-1 mutant ameliorated progressive renal fibrosis by resulting in decrease in the deposit of type I collagen and in reduced expression of TGF-p. This MCP-1-CCR2-dependent loop for progressive renal fibrosis was confirmed in CCR2 gene targeted mice.These findings suggest that the therapeutic strategy of blocking MCP-1-CCR2 may prove beneficial for progressive renal fibrosis.<br />研究課題/領域番号:14571019, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「ケモカイン受容体を介した腎間質線維化機構とその制御」研究成果報告書 課題番号14571019(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
||||
| 23.
論文 |
論文
|
向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />従来の研究成果から、単球走化因子(MCP-1)遺伝子導入したがん細胞株の腫瘍形成能・転移能が低下することが明らかになっている。本年度は、MCP-1による遺伝子治療法の基礎的検討のために、(1)腫瘍免疫成
…
立過程でのMCP-1の役割(2)自殺遺伝子併用によるMCP-1遺伝子治療法によるがん退縮効果の機序を検討した。その結果、(1)IL-4遺伝子導入colon 26細胞の腫瘍拒絶過程において、IL-4遺伝子導入株を接種したマウスの所属リンパ節では、MCP-1の発現が誘導される結果、抗原提示能を有するMCP-1レセプターを保有する樹状細胞が所属リンパ節へと動員され、腫瘍が効果的に拒絶されることを示唆する結果を得られた。(2)CAGプロモーター下流にチミディン・キナーゼ(tk)遺伝子とMCP-1遺伝子とを、IRES配列をはさんだ形で並列して連結させたアデノウイルスベクターを作成した。tkを単独で発現させるアデノウイルスベクターに比べて、今回作成したベクターによるtkの発現量は同程度であった。しかし、MCP-1産生量は、MCP-1遺伝子単独発現ベクターに比較して、今回作成したベクターは約1/10程度であった。しかし、ヒト肝がん細胞株を接種したヌードマウスの腫瘍内に、このベクターを接種して、ガンシクロビールを全身投与すると、腫瘍壊死因子の産生を伴い、マクロファージ依存性に、腫瘍が完全に退縮することが認められた。したがって、MCP-1を用いた遺伝子治療法の場合には、発現されるMCP-1量が低くても、標的細胞の動員・活性化を引き起こすことができる可能性があると考えられた。さらに、細胞膜に発現するMCP-1キメラ蛋白を発現するアデノウイルスベクターを開発し、このベクターの投与によって、細胞膜に生物活性を保有するMCP-1が発現していることを確認した。<br />研究課題/領域番号:14030030, 研究期間(年度):2002<br />出典：「がん細胞選択的発現ベクターによる、ケモカイン遺伝子治療法の基礎的検討」研究成果報告書 課題番号14030030（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14030030/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 24.
論文 |
論文
|
白崎, 文朗 ; Shirasaki, Fumiaki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />前年度に引き続き、TGFβとCTGFで誘導される線維化へのサイトカイン、ケモカインおよびその受容体の関与を検討するため、培養ヒト線維芽細胞にTGFβあるいはTGFβとCTGFを添加し、4時間後と24時
…
間後の遺伝子変化をDNAマイクロアレイ法で比較検討した。DNAマイクロアレイ法は各遺伝子において少なくとも2つ以上のプローブを用いて検討し、その結果はTGFβ単独投与群とTGFβとCTGF投与群を比較して3倍以上の増減を有意と判定した。24時間後の時点ではIL-4が6.5倍、FGF-1が4.2倍、CCL17が7.7倍、CX3CR1が3.0倍の増加を認め、逆にCXCR11は0.16倍、CCL5は0.18倍に減少した。これらの遺伝子は4時間後には有意な変動を認めなかった。また、TNF-α、HGF、IGF、VEGF、PDGF、EGFは4時間後も24時間も有意な増減はみられなかった。次に、DNAマイクロアレイ法の結果を確認するため、24時間後のIL-4、CCL17、CX3CR1 mRNA発現量をノーザンブロット法で検討したところ、TGFβとCTGF投与群がTGFβ単独投与群に比べいずれの遺伝子も2倍程度の有意な増加を認めた。そこで、変化のみられたCX3CR1(fractalkineの受容体)に着目し、in vivoでの線維化抑制実験を試みた。すなわち、CX3CR1欠損マウスにTGFβを3日間、続けてCTGFを4日間皮下投与することにより線維化誘導実験を行った。その結果、CX3CR1欠損マウス8日目の組織中のコラーゲン量は、野生型マウスと比較して減少傾向がみられた。また、8日目の組織中マクロファージ数を検討したところ、CX3CR1欠損マウスにおいて有意な減少を認めた。この結果より、CTGFによる線維化の維持にCX3CR1が関与している可能性があると結論づけた。<br />研究課題/領域番号:16790628, 研究期間(年度):2004 – 2006<br />出典：「全身性強皮症における線維化関連遺伝子のDNAマイクロアレイを用いた検討」研究成果報告書 課題番号16790628（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16790628/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 25.
論文 |
論文
|
近藤, 稔和 ; Kondo, Toshikazu
概要:
和歌山県立医科大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />1.外傷性ショックモデルにおけるサイトカイン及びケモカインの遺伝子発現マウスの両側後肢を90分間圧迫後、開放するいわゆる緊縛性ショックによる外傷性ショックモデルを作成したところ
…
、48時間以内に約90%以上のマウスが死亡した。血清中の肝臓逸脱酵素(ALT)及び尿素窒素(BUN)は、緊縛解放後2時間から著明に上昇した。病理組織学的には、肺、肝臓及び腎臓で好中球の著明な浸潤を確認した。さらに、肝臓及び肺におけるサイトカイン(IL-1α、TNFα)、ケモカイン(MCP-1,MIP-1α、MIP-2、KC)及び接着因子(VCAM-1)遺伝子発現を検索したところ、いずれの物質も、緊縛解放後2時間で最も強い遺伝子発現が観察された。以上のことから、外傷性ショックでは、これらサイトカイン、ケモカイン及び接着因子が重要な役割を果たしていることが明らかとなり、法医実務的にこれらの遺伝子発現を検索することが外傷性ショックを診断する際に、有用となる可能性が示された。2.アセトアミノフェン肝障害とサイトカイン野生型マウスとI型TNFレセプター欠損(KO)マウスにアセトアミノフェン(600mg/kg)を腹腔内投与し、急性肝障害モデルを作成した。Aアセトアミノフェン投与後、各マウスの血清ALT値を測定したところ、KOマウスでは、野生型マウスに比べて、肝障害の程度が軽減していた。さらに、病理組織学的に、肝細胞の壊死の程度、白血球浸潤の提訴(好中球、マクロファージ、Tリンパ球)が、KOマウスでは減弱していた。さらに、肝臓におけるサイトカイン、ケモカイン及び接着因子の遺伝子発現も同様に、KOマウスで減弱していた。以上のことから、アセトアミノフェン肝障害ではTNF-I型TNFレセプターを介したシグナルが重要であることが判明した。<br />研究課題/領域番号:14770199, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「サイトカインの法医診断学への応用: ショック及び薬物中毒を中心に」研究成果報告書 課題番号14770199（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14770199/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 26.
論文 |
論文
|
常山, 幸一 ; Tsuneyama, Koichi
概要:
富山医科薬科大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />「胆汁〜胆管上皮〜炎症細胞」相互関係は「空気中のアレルゲン〜気道上皮〜炎症細胞」相互関係に類似しており、胆道系疾患へのアレルギー機序の関与が推察される。本研究では「胆道アレルギー
…
」という新しい切り口での肝胆道系炎症性疾患の病態評価を目的としている。平成15年度は2年計画の最終年度にあたり、以下に示すいくつかの結果を得た。1.原発性胆汁性肝硬変(PBC)や原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝内結石症(IHL)等の肝疾患は胆管上皮のサイトカイン過剰産生や胆汁中のアレルゲン物質の存在など気道アレルギーとの類似点が多く、これらの疾患を胆道系アレルギー疾患という新たな概念で再整理する必要がある。2.肝胆道系に発生する炎症性偽腫瘍や従来血管系の異常とされてきた特発性門脈圧亢進症(IPH)にも門脈域の局所免疫細胞バランスの破綻が確認され、一部は胆道アレルギーの関与が示唆される。3.アレルゲンとして免疫反応のトリガーとなる物質は、菌体成分などの外来抗原以外に、酸化や糖化など種々の修飾を受けた自己抗原や、肝臓で代謝される薬物の最終代謝産物である可能性がある。胆道アレルギーの関与が疑われるPBCやIHLなどは、いくつかの異なる病因が複雑に関与する症候群であると考えられる。これら疾患の病態生理を正確に認識・評価するためには、形態像、遺伝子背景、血清生化学データを再整理し、いくつかの亜型に分類する試みが必要と考えられる。<br />研究課題/領域番号:14770072, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「胆道系におけるアレルギー機序の解明」研究成果報告書 課題番号14770072（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14770072/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 27.
論文 |
論文
|
長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
金沢大学附属病院<br />Fractalkine/CX_3CL1(FKN)は活性化血管内皮細胞上に発現し、ケモカインとしての遊走活性と接着分子としての機能を合わせ持つユニークなケモカインである。そのレセプターであるCX_3CR1は細胞障害
…
活性を有する単核球に発現する。我々は、FKNの全身性強皮症(SSc)の病態における関与について検討した。SScの皮膚や肺病変部の血管内皮細胞では、免疫組織染色にてFKNの発現が正常コントロールよりも亢進していた。血清と気管支肺胞洗浄液中のsoluble FKN(sFKN)をELISAにて測定したところ、SScで有意に上昇しており皮膚や肺病変の重症度および炎症所見と相関した。また、経時的なsFKNの変動を調べたところ、発症早期の病勢の強い時期に上昇が認められた。FKNのレセプターであるCX_3CR1は、フローサイトメトリーによる検討でSScの末梢血中の単球やT細胞で発現が上昇していた。以上の結果より、SScではFKNとCX_3CR1の発現が亢進しており、FKNとCX_3CR1を介した接着・遊走作用は細胞障害活性を有する細胞を罹患臓器に浸潤させ、SScにおける血管障害、炎症、組織障害やその後の修復過程による線維化などの病態に関与している可能性が示唆された。また、sFKNはSScの病勢や肺病変の血清学的なマーカーとなる可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:13770434, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「全身性強皮症とそのモデルマウスにおけるサイトカインおよびケモカインの関与」研究成果報告書 課題番号13770434（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770434/ ）を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 28.
論文 |
論文
|
荒井, 美奈子 ; Arai, Minako
概要:
金沢大学附属病院<br />TGF-βを投与すると線維化部位にMCP-1とCCR2のmRNA発現が増加した。CCR2欠損マウスのコラーゲン量はTGF-β投与では増加しなかったが,その後CTGFを投与すると野生型と同等に増加した。また,線維化
…
部位のマクロファージ浸潤数は野生型マウスに比べ,4日目,8日目ともに著明に減少していた。TGF-βによる線維化の誘導はCCR2欠損により完全に消失したが,CTGFでは正常に誘導されたことから,CCR2/MCP-1系を使うマクロファージはTGF-βの段階で主要な役割をもっていると考えられた。一方で,TGF-βを投与すると線維化部位にfractalkine,CX3CR1のmRNA発現が増加した。CX3CR1欠損マウスのコラーゲン量はTGF-βと,CTGF投与のどちらの場合も野生型マウスと比べて約50%低下していた。また,線維化部位のマクロファージ浸潤数は,野生型マウスに比べて8日目に有意な減少がみられた。CX3CR1/fractalkine系は,TFG-βによる線維化の誘導,CTGFによる線維化の維持の両方に関与していると考えられた。CCR2とCX3CR1の一方の欠損により,他方の発現も低下していたことから,両者は独立して働くのではなく,相互に制御する作用があると思われた。以上からTGF-βによる線維化の誘導には,CCR2/MCP1系とCX3CR1/Fractalkine系の両方が関与しており,両者の働きは異なるが,どちらを阻害しても線維化の初期の段階において有益であると考えられた。<br />研究課題/領域番号:18890073, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「全身性強皮膚線維化モデルを用いたMCP-1、フラクタルカインと受容体の役割」研究成果報告書 課題番号18890073（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890073/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 29.
論文 |
論文
|
大島, 徹 ; Ohshima, Tohru
概要:
金沢大学医学系研究科<br />皮膚創傷治癒過程は,炎症期,増殖期,成熟期と3つの時期に大別される生体防御反応である.この過程に関与する様々な細胞は,細胞表面分子を介した細胞間相互作用によって制御されている.細胞表面のガラクトース糖鎖は細胞
…
間相互作用に重要な役割を果たしていると考えられているが,未だ詳細な検討はなされていない.本研究では,皮膚創傷治癒過程におけるガラクトース糖鎖の生物学的意義の解明を目的として,β-1,4-ガラクトース転移酵素(GalT)-I欠損(KO)マウス及びヘテロマウスの背部に皮膚欠損創を作製し,創傷治癒に関与する種々の因子についての経時的測定を行い,治癒の程度を比較検討した.ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスは創の閉鎖率,肉芽組織内における血管内皮細胞占有率,再上皮化が,各々有意に減少していた.さらに,損傷部におけるコラーゲン量が有意に減少しており,それらに関与する分子(TGF-β1,CTGF,COL1A1)並びに血管新生に関与するVEGFの発現が,各々有意に減少していた.損傷部における炎症の様態については,ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスでは,マクロファージ数及びケモカイン(MCP-1,MIP-1α,MIP-2)の発現が,各々有意に減少していた.以上から,コントロールマウスに比べGalT-I KOマウスは炎症反応の減弱が認められ,また,組織修復や血管新生に関与する遺伝子発現の減少が認められた.その結果として,GalT-I KOマウスでは皮膚創傷治癒が遅延したものと判断された.GalT-Iはセレクチンのリガンド糖鎖であるシアリルLexの生合成に関与していることから,GalT-I KOマウスでは創部へ白血球浸潤細胞数の減少が生じ,その結果,それら細胞群が分泌する増殖因子等の減少が生じたことで治癒が遅延したと考えられる.<br />研究課題/領域番号:13470101, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「皮膚の創傷治癒過程における癌関連遺伝子の動態とその法医病理学的応用」研究成果報告書 課題番号13470101（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470101/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 30.
論文 |
論文
|
泉, 浩二 ; Izumi, Kouji
概要:
進行前立腺癌に対するアンドロゲン除去療法は有効であるが、いずれ無効な状態となる。アンドロゲン受容体シグナルが抑制されることによって、前立腺癌細胞の増殖は抑制されるが、前立腺癌細胞からCCL20が分泌され、癌細胞自身（あるいは近傍の前立腺癌細
…
胞）に作用し、結果的に前立腺癌細胞の転移能を高める可能性が明らかとなった。また転移能が高い前立腺癌細胞からはCCL20が多く分泌されており、CCL20が転移能を高めている可能性が裏付けられた。<br />The curative effects of androgen-deprivation therapy may become severely compromised when the prostate cancer cells develop into a castration-resistant stage. Blockade of androgen-androgen receptor signaling inhibited prostate cancer cell proliferation; however, it could increase metastatic ability of prostate cancer cells via CCL20 by autocrine manner. Prostate cancer cells with high metastatic ability also showed high expression of CCL20, suggesting that CCL20 adds metastatic potential to prostate cancer cells.<br />研究課題/領域番号:16K10998, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「Androgen/ARシグナルの抑制によるCCL20を介した免疫寛容誘導の解明」課題番号16K10998（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K10998/16K10998seika/）を加工して作成
続きを見る
|
