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北山, 幸枝 ; 中谷, 壽男 ; 真田, 弘美 ; 田中, 愛 ; 青木, 和恵 ; 佐藤, 文 ; 玉井, 奈緒 ; Kitayama, Yukie ; Nakatani, Toshio ; Sanada, Hiromi ; Tanaka, Ai ; Aoki, Kazue ; Sato, Aya ; Tamai, Nao
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />［背景］褥瘡治癒には局所環境の整えが重要であり, 創洗浄だけでなく創周囲皮膚の清潔ケアも提唱されている. 目的：創周囲皮膚に対しどのような清潔ケアが治癒過程を促進するか, マウスを用いて検討した.
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［方法］マウスに全層創傷を作製し創周囲を弱酸性の液体石鹸(以下「皮膚洗浄剤」)で洗浄, 生理食塩水(以下「生食」)洗浄, ポビドンヨード消毒, ケアなしの4群に分けてケア後, 毎日創周囲に黄色ブドウ球菌を塗付し, 創傷被覆材で覆った. 肉眼的所見, 治癒期間, 細菌叢, 創周囲角質水分量を測定し, 組織所見の変化と合わせて4群を比較した. ［結果］表皮化の速度, 肉眼的変化, 治癒時の創周囲角質水分量, 平均治癒期間, 組織学的皮膚構造変化の点で, 皮膚洗浄剤群が最も治癒促進していた. ついでポビドンヨード群, 生食群, ケアなし群の順であった. ［結語］皮膚洗浄剤による創周囲皮膚の清潔が, 創傷治癒を促進させる最も有効な局所ケア方法であることが示唆された.<br />For wound healing, managing the wound and its environs is crucial. It is unclear, however, whether cleansing the skin surrounding wounds promotes wound healing. Thus, the aim of this study is to examine wound healing under four different care regimens of full- thickness skin wounds on mice：1. cleansing the skin surrounding wounds with detergent, 2. saline, 3. povidone-iodine, or 4. no care. Four full-thickness skin wounds were made on backs of mice. The above-described care regimens were performed, then Staphylococcus aureus was applied to the skin surrounding the wounds, and the wounds and the surrounding skin were covered with hydrocolloid dressings. These interventions were performed every day. The period of wound healing was 8 + 0.8 days in the detergent group, 8.8 + 1.5 days in the saline group, 9 + 0.8 days in the povidone-iodine group, and 10.3 + 0.96 days in the no care group. There was a significant difference between the detergent and the no care groups. In histological findings, reepithelization of the detergent group was achieved 7 days after wounding, and fibrous granulation tissue of the no care group on day 14 was the slowest to develop. These findings indicate that to cleanse the skin surrounding wounds with detergent is the most effective care in promoting wound healing, and detergent care can be effective for the care of pressure ulcers contaminated with bacteria.<br />日本褥瘡学会の許可を得て登録_2021.9.22
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久保, 正幸
概要:
金沢大学大学院医学系研究科環境医科学専攻環境生態医学<br />コンベンショナル環境下でアトピー性皮膚炎(AD)を発症したNC/Ngaマウス(コンベンショナル群)とSPF環境下でADを発症しないNC/Ngaマウス(SPF群)を用い,一酸化窒
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素(NO)やNOより生じる活性窒素種(RNS)とAD病態との関係を検討した.コンベンショナル群の皮膚病変部において誘導型NO合成酵素(NOS)および内皮型NOS発現はSPF群より有意に上昇し,神経型NOSの発現は減少傾向を示した.また,コンベンショナル群の血清中の亜硝酸イオンおよび硝酸イオン濃度はSPF群より有意に上昇したが,皮膚中での濃度は有意に低下していた.AD様皮膚病変部ではニトロチロシンやS-ニトロソチオール量が有意に増加し,ニトロチロシンの産生は好酸球に認められた.一方,酸化ストレス指標であるthiobarbituric acid-reactive substancesや8-ヒドロキシデオキシグアノシンの生成は両群間で有意差を認めなかった.NC/NgaマウスではAD皮膚病変部におけるNOSアイソフォームの発現の変化,NOxの減少やRNS産生の増加などNO代謝バランスの変化がAD病態と関連していると考えられた<br />原著論文
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多久和, 典子
概要:
金沢大学大学院医学系研究科血管分子生理学<br />総説
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医学系研究科形態機能病理学<br />総説
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毛利, 久継
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻腫瘍統御学<br />自然発症慢性膵炎モデルであるWBN/Kobラット(WBN/Kobラット),ラット膵腺房由来AR4-21細胞,ヒト慢性膵炎組織を用い,慢性膵炎におけるケモカインの発現とその炎症・線
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維化過程における病態生理学的意義を検討した.WBN/Kobラットでは,慢性膵炎は12週齢において組織学的に確認され,炎症のピークは12週齢,線維化のピークは16週齢であった.CINCと単球走化性タンパク質のmRNAは膵炎発症期の12週齢で強く誘導され,その後低下した.マクロファージ炎症蛋白は20週齢で再上昇傾向を示した以外,他のケモカインと同様の推移を示した.WBN/Kobラットに抗炎症薬IS-741を投与したところ,投与群では12週齢,および16週齢でみられたマイナスの所見が有意に抑制された.また,CINCをはじめとするケモカイン発現は,いずれも12週齢にて,非投与群と比較して明らかに低値であった.ラット慢性膵炎において,ケモカインの膵実質細胞における発現が細胞浸潤を助長して慢性膵炎の発症・進展に関与しており,ケモカインの作用を抑制する薬剤の投与が慢性膵炎の治療に有用である可能性が示唆された<br />原著論文
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島田, 真弓
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻細胞浸潤学<br />雄のddYマウスを用いて各発生段階の下顎頭軟骨における25kDaの熱ショック蛋白質(Hp25)の局在を増殖細胞の指標である増殖細胞核抗原の局在と比較しながら免疫組織化学的に調べ,
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更に成長に伴う軟骨細胞の増殖活性の変化との関係や成長に伴う食性の変化により起こる顎関節への荷重負担の変化との関係についても検討した.その結果,下顎頭軟骨の発生と成長において,Hsp25は軟骨細胞の増殖から分化へのスイッチの促進に関わっており,かつ離乳期以降の食性の変化に伴う荷重ストレスの増加に対応してHsp25の発現・局在が変化し,下顎頭の成長を調整していると考えられた<br />原著論文
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小林, 顕
概要:
金沢大学医眼科<br />晩期発症型錐体桿体ジストロフィーの患者に見られたHRG4変異と同様のアミノ末端側の停止コドンを含むHRG4トランスジーンを作成し,不完全長のHRG4を網膜で発現するトランスジェニックマウスを作成した.このトランスジ
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ェニックマウスは年齢依存性の網膜変性を呈し,この網膜は電子顕微鏡的に著明なシナプス変性及び経シナプス変性を呈した.網膜電図ではa波,c波は正常にも関わらず,b波は減弱し,視細胞からのシナプス伝達が障害されていると推論された<br />原著論文
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齋藤, 孝仁
概要:
金沢大学医第1内科<br />BALB/cマウスおよび機能的Fas欠損マウスC3H/lprマウスの培養肝内胆管上皮およびPBC肝組織を用い,免疫組織化学的および分子生物学的に胆管上皮アポトーシスの発生機序を検討した.BALB/cマウス肝内胆
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管上皮培養系にNFκB阻害剤であるラクタシスチンを添加した結果,6～12時間後にアポトーシスの亢進がみられた.同時期にFas/Fas-L発現が亢進し,又,2～6時間でFas-LmRNA発現が亢進した.Fas/Fas-L系がNFκB阻害による胆管上皮アポトーシス機序の一つであることが示唆された.これらの結果マウス培養肝内胆管上皮およびヒト肝組織を用いた検討で,NFκB減少状態,IL1β発現減少状態が,肝内胆管上皮のアポトーシスに関連し,最終的なエフェクタープロセスとしてFas/Fas-L系の関与が示唆された<br />原著論文
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二上, 文夫
概要:
金沢大学 医 第2外科<br />分化度の異なる5種類のヒト膵癌培養細胞を用いて検討した. 1)mRNAレベル及び蛋白レベルにおいて,u-PAは分化度とは関係なく全種類に発現が認められたのに対し,膵トリプシノーゲンは分化型であるCapan-
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1,BxPC-3及びAsPC-1の3種類にのみ発現がみられた. 2)ヌードマウスの脾内移植法による肝転移発生率はCapan-1では56%,BxPC-3では50%,AsPC-1では89%と,分化型の癌で高率であったのに対し,Panc-1ならびにMIAPaCa-2の分化度の低い癌では転移が全くみられなかった.即ち,膵癌細胞の肝転移発生率は分化度ならびに膵トリプシノーゲンの発現とよく相関した. 3)インベージョンアッセイにおけるCapan-1細胞の浸潤細胞数はFOY-305により0.1μM以上で濃度依存性に減少した. 4)Capan-1細胞の脾内移植法による肝転移発生率は,FOY-305非投与群の62%に対し投与群では14%と,FOY-305投与により有意に低下した
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松田, 英三
概要:
金沢大学 医 整形外科<br />1)HT-1080から,4つの,種々のPAI-1活性を持ったクローンを分離した.各クローンのPAI-1の発現とTFの発現との間に正の関連が見られた. 2)ヌードマウスの尾静脈へ腫瘍細胞を接種後の肺転移能は各
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クローン間において有意差を認めた.そして肺転移能はPAI-1活性及びTF活性と強く相関していた. 3)各クローン細胞の有する接着能及び浸潤能と肺転移能の間には相関関係はなかった. 4)殆どの腫瘍細胞が,静注後数分で肺内へと移行した.高転移能を持つクローン26-6は,低転移能を持つクローン1-3Cに比べより長い時間,肺内に停留した. 5)各クローン細胞間に認められる転移能の差は血管内皮細胞に接着後,基底膜に浸潤するまでの間,着床部位に停留し続ける能力によることがわかった. 6)PAI-1活性と凝固活性の両因子共にこの細胞系の肺転移形成能を決定する因子になることが明らかになった
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八尾, 直志
概要:
金沢大学 医 第2外科<br />ヒト大網と高度腹膜転移を起こす,ヒト胃低分化腺癌細胞株を用いた. 1)癌細胞と共に培養された大網の中皮は,時間の経過と共に半球状に収縮し,互いに離れ,脱落し,次第に中皮細胞下の基底膜が露出するようになった.
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癌細胞は中皮細胞上ではなく,選択的に露出した基底膜上に,長い義足様の突起を出して接着していた 2)腹腔内継代前の癌細胞に比べて,高度腹膜転移株では有意に多く大網に接着し,抗インテグリン・サブユニットβ1抗体により,癌細胞の大網への接着は有意に阻害された. 3)腹腔内で継代する前に比較して4代,12代と継代が進むにしたがい,インテグリン・サブユニットα2,α3のの発現量が増加した.腹膜播種の最初の段階で最も重要な役割を有するVLA-2,VLA-3を発現する癌細胞が,腹腔内継代により選択され,より強い腹膜播種能を有する高度腹膜転移株となると推察された
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野島, 直巳
概要:
金沢大学 医 第2外科<br />1)第1の転移経路として大網に多数存在した乳斑を介するものが認められた.大網では1日目からヒトβ-グロビンの強いシグナルが認められ,日をおって増強した.活性炭の腹腔内投与にて大網の乳斑は肉眼的に黒い点として
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認められ,その内部にMKN-45-P細胞を認めた. 2)第2の転移経路として,横隔膜及び壁側腹膜の後上部に存在するストマータを介するものが認められた.横隔膜ではヒトβ-グロビンのシグナルは7日目より増強を示した.腹膜下リンパ管はMKN-45-P細胞接種により拡張して腹膜面に隆起として観察された.7日目には癌細胞は腹膜下リンパ管へ侵入した. 3)第3の転移経路として腹膜中皮細胞の収縮後に露出した基底膜に癌細胞が接着するものが認められた.MKN-45-P細胞接種12時間後より各々が分離するようになり,3日目には癌細胞はその基底膜の露出した部分に接着していた
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菊地, 尚久
概要:
金沢大学 医 整形外科<br />トレッドミル上の上り坂と下り坂を走らせることで求心性運動と遠心性運動を行い,生化学的側面,収縮力学的側面,筋形質膜透過性の変化を評価した. 1)上り坂群では運動終了直後のみに軽度のCK値の上昇を認め,下り坂
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群では運動終了直後に高度のCK値の上昇を認めて運動終了3日後まで高値が持続した. 2)ヒラメ筋の収縮特性に関しては,張力については単収縮力,強縮力,単収縮時間とも上り坂群,下り坂群で運動終了直後に低下し,筋線維の微細損傷による影響と考えた. 3)FDXによる筋細胞内染色では,下り坂群において運動終了直後に大腿四頭筋,ヒラメ筋とも淡い筋細胞内染色が認められ,筋形質膜は運動終了後早期から損傷を受けていることが示された.運動終了3日後には,下り坂群で大腿四頭筋,ヒラメ筋ともオパーク細胞と壊死細胞で明瞭な細胞内染色が認められ,筋形質膜が大規模な破壊を受けていることが示された
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常山, 幸一
概要:
金沢大学 医 第2病理<br />最近,我が国で開発された免疫不全マウスALY系のホモ接合体であるaly/alyマウスを対象に,新生児,8週齢,10週齢,12週齢における肝,胆道系の変化をヘテロ接合体であるaly/+マウスと病理学的に比較し
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た. 1)8週齢以降,aly/+マウスの肝,胆管系には著変がみられないのに比べ,aly/alyマウスは門脈域内にリンパ濾胞形成を伴う軽～中等度のリンパ球浸潤がみられ,胆管上皮に種々の変性像,偽幽門腺化生,胆管破壊像,胆管を中心とする炎症所見がみられた. 2)aly/alyマウスでは8週齢以降の全個体で,大型胆管上皮の胞体内に均一な好酸性物質を蓄積した,好酸性の上皮細胞の出現を認めた.好酸性細胞で構成される胆管腔内には長方形～多角形の好酸性結晶の出現がみられた. 3)電顕的検索の結果,aly/alyマウス胆管上皮の好酸性物質は拡張した粗面小胞体内に蓄積していた.胆管腔内の好酸性結晶は電顕的にも無構造な結晶であった
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朴, 在鎬
概要:
金沢大学 医 脳神経外科<br />Balb/cマウス脳におけるFas蛋白とmRNAの発現に関し,免疫組織化学的検索ならびに,RT-PCR法,免疫細胞化学的検索を行った. 1)Fas蛋白は,免疫組織化学的に海馬のCA2とCA3及び大脳皮質第
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III層の神経細胞に発現がみられた. 2)FasmRNAは,大脳と小脳,海馬に存在していることが確認されたが,陽性対照の胸腺に比し発現量は少なかった. 3)陰性対照であるMRL lpr/lprマウスにおいては,大脳,小脳,海馬のいずれにおいてもFasの発現はみられなかった.以上より,生理的な神経細胞死にFasが関与している可能性が示唆された
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野村, 将春
概要:
金沢大学 医 第3内科<br />マウスBLM肺線維症モデルに対する,AAMの拮抗剤及び類似物質投与の影響を検討した. 1)TXA2受容体拮抗剤S-1452は,BLMによる肺臓炎の形成を用量依存的に有意に抑制した. 2)pLT受容体拮抗剤A
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S-35は,BLMによる肺臓炎の形成を用量依存的に有意に抑制した. 3)PGE1の誘導体であるPGE1αCDは,BLMによる肺臓炎の形成を用量依存的に有意に抑制した. 4)PGI2の誘導体であるOP-41483αCDは,BLMによる肺臓炎の形成を用量依存的に有意に抑制した. 以上より,本モデルにおける肺の線維化形成過程においては,TXA2及びpLTは線維化促進に,PGE2及びPGI2は線維化抑制に関与していることが示唆された
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片柳, 和義
概要:
金沢大学 医 第2病理<br />Slc/ICRマウスを用いて,胆嚢,総胆管,肝門部胆管,末梢部胆管の解剖学的区分からの胆道系上皮細胞の長期培養を行うことに成功した. 1)胆道系上皮細胞の初代培養をコラーゲンゲル培地上で行い,間葉系細胞の混
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入のない上皮成分からなる部分を切り取り,継代することにより胆道系上皮細胞の純粋培養に成功した.3週間毎に継代し,胆嚢,総胆管,肝門部胆管は10代目まで,末梢部胆管は6代目まで観察し得た. 2)培養細胞はコラーゲンゲル上を単層性に敷石状に増殖進展し,コロニーの中心部では立方状～円柱状の形態を示し,辺縁部では扁平な形態を示した.粘液の産生は殆どみられなかった.各胆道系培養細胞はγ-GTP染色がび漫性に陽性であった.電顕による観察では管腔側には微絨毛が密生し,細胞間には接着装置や嵌合ヒダがみられ,生体内の胆道系上皮としての特徴を備えていた
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莫, 如然
概要:
金沢大学がん研究所<br />マウスFM系統のC4遺伝子の-107～-94までにある核因子-1(nuclear factor 1, NF1)の結合のコンセンサス配列を見出し,ゲルシフト法とメチレーション阻害実験により,この配列にHepG2核
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因子が特異的に結合することを検出した.Slpプロモーターはこのコンセンサス配列中,一塩基置換をもち,NF1類似因子と結合しなかった.試験管内変異法で,C4プロモーターの対応する配列中の1ヶ所をSlp型に置き換えると,chloramphenicol acetyltransferaseアッセイで調べた転写活性はSlpと同レベルまでに低下した.Slpプロモーターの対応する配列中の1ヶ所をC4型に置き換えると,転写活性は一部上昇した.これらの結果から,男性ホルモンのない場合の,C4とSlpプロモーター転写活性の差はNF1類似因子との結合の有無によって規定されていると結論された
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本荘, 茂
概要:
金沢大学 医 整形外科<br />1)マウスのテレピン油刺激により急性期炎症蛋白の一つであるハプトグロビンが誘導,産生された.それに先駆けてIL-1αとIL-6の産生が認められ,これらにより急性期炎症蛋白が誘導されることが明らかとなった.遅
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れてIL-1raの産生も認められ,急性炎症の進展に影響を与えていると考えられた.以上から急性炎症における炎症性サイトカインと急性期炎症蛋白との関わり,及びIL-1raによる炎症の制御が示唆された. 2)大腸菌から遺伝子組み換え型IL-1raが発現,精製された.マイトゲン刺激胸腺細胞を用いたIL-1測定法において遺伝子組み換え型IL-1raはIL-1のもつ生物学的活性を抑制したが,マウスにおいてテレピン油によるハプトグロビンの産生は抑制しなかった.すなわちIL-1のみをブロックしてもハプトグロビンの産生は抑制されず,IL-6など他の介在物質の関与が示唆された
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又野, 禎也
概要:
金沢大学 医 第3内<br />1)親株であるras/myc-SFME細胞と比べて,r/mHM-SFME-1細胞は,肺への高い転移能を持った. 2)制限酵素Hind III処理DNAを用いてPCR法により作成した検量線では,マウス1匹の肺に
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腫瘍細胞が104個以上あれば検出可能であった.これは制限酵素EcoR I 処理したDNAを用いた場合でも同様な結果であった.各々の制限酵素処理DNAで作成した検量線は,ほぼ同一の曲線を示し,再現性が確認された. 3)本法を用いて腫瘍移植マウス肺への遠隔転移を経時的に調べた.腫瘍移植7日目より腫瘍由来のPCR産物の検出が可能であった.1群のマウス匹数を増やして行った実験でも,経時的に肺での腫瘍由来PCR産物が増加した.以上の結果より,本細胞の肺への遠隔転移の検出ならびに転移腫瘍細胞数の推定にPCR法は有用であった.また,PCR法を組み込んだ本実験系は,転移腫瘍細胞数の評価を行ううえで極めて有用である
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堀川, 勲
概要:
金沢大学 医 耳鼻科<br />1)全期間を通じて染色を認めたのはtrk, trk B, trk Cのうちtrkであった.よって,嗅覚伝導路の発達,成熟,生存維持にNGFが神経栄養因子として関与している可能性が示唆された. 2)trkの発現
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は胎生14日から老年期まで認められた.嗅上皮では嗅細胞の細胞体と粘膜固有層の嗅神経線維束に,嗅球では嗅神経線維層,糸球体に染色を認めた. 3)嗅細胞では胎生16日に最大のtrkの発現を認め,以後生後10日にかけて減少し,成熟期,老年期と加齢に従って発現嗅細胞数が減少した.糸球体では胎生18日からtrkの発現を認めた. 4)嗅糸切断後7～14日目に再生嗅細胞の細胞体と嗅神経線維束にtrkの発現の増強を認め,以後28日目まで減少した.糸球体では嗅糸切断後21日目に発現の増強を認めたが,28日目には非切断マウスと変わらないほど染色性が低下した
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向井, 加奈恵 ; 浅野, きみ ; 中島, 由加里 ; 高田, 佳奈 ; 原, 由里子 ; 浦井, 珠恵 ; 松尾, 淳子 ; 中谷, 壽男
概要:
（目的）先の研究において、キトサンオリゴ糖を腹膜腔に長期間投与すると腹膜炎が 惹起され、横隔膜に細胞塊が形成されることを明らかにした。今回は、キトサンオリ ゴ糖よりも低分子の単糖であるブドウ糖、二糖であるショ糖を腹膜腔に投与し、腹水 が貯留
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するか、および横隔膜に細胞塊が形成されるかを観察した。（方法）C57BL/6 雄マウスの腹膜腔内に0.1％のキトサンオリゴ糖・ブドウ糖・ショ糖それぞれ0.2ml を1 日に1 回、14 日間投与した。14 日間後に安楽死させ、腹膜腔を観察し、かつ、 横隔膜の細胞塊を採取して電子顕微鏡で観察した。（結果と考察）先の研究と同様に キトサンオリゴ糖投与のマウスには大量の乳白色の腹水が観察され、白色の細胞塊が 主に横隔膜の腹膜面に観察された。一方、ブドウ糖、ショ糖を投与したマウスに、大 量の乳白色の腹水や白色の細胞塊は観察されなかった。白色の細胞塊は，横隔膜の腹 膜下においてリンパ管が発達している部位に見られた。細胞塊はキトサンオリゴ糖を 貪食した多数の炎症細胞からなり、細胞間にコラーゲンおよび血管も見られた。この 細胞塊は乳斑に類似していた。中皮細胞間からコラーゲンが露出し、リンパ管小孔と 思われる部位を通過する細胞も観察された。キトサンオリゴ糖を貪食する大食細胞が 見られ、このような細胞は拡張したリンパ管内にも観察された。以上の結果から、キ トサンオリゴ糖は乳斑の細胞に貪食され、さらにリンパ管小孔からリンパ管に取り込 まれてリンパ管内においても細胞に貪食され、炎症反応が誘起されたと考えられた。Aim: Peritonitis was evoked when we administered chitooligosaccharide into the peritoneal cavity in a former long-term study. We clarified that a cell mass was formed on the diaphragm. In this study we observed the cell masses on the diaphragm using an electron microscope and we aimed to determine whether the peritonitis occurred after administration of glucose (monosaccharide) and sucrose (disaccharide), which have lower molecular weights than chitooligosaccharide. into the peritoneal cavity. Methods: We administered a 0.2 mL solution containing 0.1% chitooligosaccharide, glucose, or sucrose into the peritoneal cavity of C57BL/6 male mice once a day for 14 days. After a 14-day observation period we euthanized the mice, observed the peritoneal cavities, gathered the cell masses, and observed them with an electron microscope. Results: A large quantity of white ascites was present in the peritoneal cavity and the white masses were observed on the diaphragm of the mice treated with chitooligosaccharide. These masses were not observed in mice treated with glucose or sucrose. The white cell masses formed on the peritoneal area where the lymphatic vessel under the diaphragmatic serosa developed and the lymphatic stomata opened. The mass was comprised of a large number of inflammatory cells, with collagen fibers among the cells. Blood vessels also were observed in the mass. Therefore, the masses appeared to be the milky spot. Collagen was exposed from the intercellular space between mesothelial cells. Cells, which travelled through the lymphatic stomata, were observed. Cells that had phagocytized chitooligosaccharide were observed in enlarged lymphatics. Conclusion: Considered from these findings, it was suggested that chitooligosaccharide was phagocytized by cells in the milky spot and the lymphatics, evoking an inflammatory reaction.
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成瀬, 智恵 ; Naruse, Chie
概要:
京都大学 / 金沢大学学際科学実験センター<br />HP1γは神経幹細胞の条件的ヘテロクロマチン領域においてヒストンH3K9me3やH3K9me2だけでなく，H3K27me3の維持に関わることが示唆された。また，Jmjd3欠損マウス，Jm
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jd3酵素活性特異的変異マウスおよびUtx欠損マウスを作製し，UtxではなくJmjd3がHox遺伝子の制御に関わること，Jmjd3はHox遺伝子の発現開始制御に関わること，Jmjd3は脱メチル化酵素活性を介してHox遺伝子の制御に関わることを明らかにした。さらに，胎盤におけるインプリンティング遺伝子の発現異常がポリコーム因子のリクルートができないことによる可能性が示唆された。<br />HP1gamma mutant neurospheres had tendency to differentiate into neurons and astrocytes, and not only H3K9 but H3K27 methylation decreased in HP1gamma mutant neurospheres. Jmjd3 and Utx are H3K27 demethylases and thought to be involved in the many human diseases, however, the functional differences between Jmjd3 and Utx in mammals are still unclear. We examined both Jmjd3 and Utx deficient embryos. The results suggest that Jmjd3, but not Utx is involved in the axial patterning through Hox regulation in mice in contrast to previous reports that not Jmjd3 but Utx determines the axis formation via Hox regulation in zebrafish and nematode. Furthermore, Jmjd3 mouse mutants lacking only demethylase activity were examined since Jmjd3 functions in two ways: demethylase-dependent and independent. They showed the same phenotypes as Jmjd3 deficient embryos, suggesting that demethylase activity of Jmjd3 is crucial for the axial patterning in mice.<br />研究課題/領域番号:25430085, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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成瀬, 智恵 ; Naruse, Chie
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />我々が作製したHP1γ変異マウスを解析した結果、減数分裂の進行時にHP1γはセントロメア近傍におけるヒストン修飾因子のリクルートに必須であることが明らかになった。また、減数分裂以前の始原生殖細胞(PG
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C)の増殖にもHP1γが必須であることを明らかにした。さらに、ヒストン脱メチル化酵素の変異マウスは骨格の発生に異常を起こして出生直後致死となること、骨格の発生異常はHox遺伝子の発現制御の異常によることを明らかにした。<br />We generated HP1 gamma mutant mice and found that histone methylation at pericentromeric heterochromatin was reduced in the mutant germ cells at meiosis. Next, we found that HP1 gamma is essential for cell cycle progression of primordial germ cells(PGC). Moreover, we found that histone demethylase regulates expression of Hox genes, and the demethylase-deficient mice died perinatally.<br />研究課題/領域番号:22700451, 研究期間(年度):2010-2011
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論文
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河﨑, 洋志 ; Kawasaki, Hiroshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />脳神経系の形成・発達を制御する遺伝要因と環境要因の解明は、脳神経医学の最重要課題の一つである。受精から始まる哺乳類の一生において最大の環境変化は「出生」といえるが、出生前後の脳神経系の変化には不明な点
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が多い。最近我々は、マウス大脳皮質での感覚地図形成が、新生仔の出生により制御されていることを見いだした。またこれまでに、出生が神経回路形成のみならず哺乳行動の発達も制御していることを見いだした。そこで本研究課題では、出生直後に生じる大脳皮質の成熟機構の解明を行った結果、大脳皮質の樹状突起の発達を制御する新たなメカニズムを見いだした。本研究の成果は、基礎神経科学のみならず臨床脳医学的な波及効果も大きい。<br />研究課題/領域番号:26111708, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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成瀬, 智恵 ; Naruse, Chie
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />我々が作製したHP1γの変異マウスは雌雄ともに不妊であったので、その原因について研究を行った。その結果、減数分裂の開始時期にセントロメア近傍領域の集積が認められないこと、及び、野生型精原細胞において集
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積のみられるヒストンメチル化酵素がHP1γ変異マウスの精原細胞では集積できないことがわかり、これらのことから、HP1γはセントロメア近傍におけるヒストン修飾因子のリクルートに必須であり、減数分裂の正常な進行にはセントロメアのヒストン修飾が必要であることが明らかになった。<br />We obtained HP1 gamma mutant mice and found that all homozygous mice were infertile as a result of defects in meiosis. Some kinds of histone methylation at pericentromeric heterochromatin were reduced in the mutant spermatocytes and spermatogonia. Moreover, a methyltransferase of H3K9 in spermatocytes could not accumulate in the mutant spermatocytes. These findings suggest that HP1 gamma is essential for recruitment of histone modification factors at pericentromeric heterochromatin and histone modifications are required for progression of meiosis.<br />研究課題/領域番号:20700363, 研究期間(年度):2008 – 2009
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北村, 敬一郎 ; Kitamura, Kei-ichiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />[研究目的]魚類のウロコには骨形成をする骨芽細胞、骨吸収をする破骨細胞およびコラーゲンを中心とする骨基質タンパクからなり、健常骨モデル、骨代謝亢進モデルおよび骨吸収亢進モデル等の骨のモデルが作成でき
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ることを既に報告している。昨年は、これらの骨モデルに機械的刺激である低強度超音波を照射しその効果を調べた。その結果、健常骨モデルおよび骨代謝亢進モデルでは、骨形成が増加し、骨代謝亢進モデルでは、さらに骨吸収が抑制される効果も明らかとなった。一方、炎症性の骨吸収亢進モデルでは、骨形成および骨吸収作用に変化がないことが明らかとなった。今年度は、ウロコモデルで確認された低強度超音波の効果をマウスの頭蓋骨を使い、哺乳類の骨代謝に対する低強度超音波の効果を調べた。[研究成果]マウス新生仔をエーテル過剰吸入麻酔後、断頭し、頭蓋骨を取り出し左右を2等分した2骨片を対照群と曝露群とした。ウロコの系で決定した強度の低強度超音波を曝露群に照射後、対照群と同様に24時間組織培養し、超音波破砕し上清の酵素活性を測定した。その結果、骨形成をする骨芽細胞活性および骨吸収をする破骨細胞活性のどちらも変化しなかった。哺乳類の骨細胞は、骨基質内に存在しているため超音波が反射され届かないためと思われた。できるだけ骨組織が薄く柔らかいマウスの新生仔頭蓋骨を使ったが、細胞が表面にいるウロコとはやはり大きく異なることが明らかとなった。したがって、哺乳類の骨代謝を改善するためには、骨基質内にある細胞にも到達しうる機械的刺激が必要なことが示唆された。また、超音波の骨代謝への効果を調べるには、骨基質の表面に骨芽細胞と破骨細胞が共存するウロコが適したモデルとなることが明らかとなった。<br />研究課題/領域番号:18650197, 研究期間(年度):2006 – 2008<br />出典：「迅速・高感度・簡便な新規骨粗鬆症モデル系の開発と予防法への応用」研究成果報告書 課題番号18650197（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18650197/)を加工して作成
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西村, 栄美 ; Nishimura, Emi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本研究では、機能的に正常皮膚に近い3次元培養"有色"皮膚を作成し、潰瘍や熱傷後の皮膚欠損の治療に利用することを目標として研究を開始した。抜去毛に付着する細胞集団を用いて、皮膚を3次元構築し再生医療に用い
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ることが現実的に可能であるのかどうかを検討した。マウスでは、約30本ほどに一本ほどの割合で抜去毛に色素幹細胞様の細胞(Dct-lacZトランスジェニックマウスの皮膚毛包内においてX-gal染色陽性の細胞)の付着が少数ながらみられた。このことからも、色素幹細胞周囲に位置する毛包バルジ領域の角化細胞も付着していると考えられた。しかしながら、ヒト頭髪、腋毛などの硬毛に付着する外毛根鞘細胞を調べたところ、毛包内バルジ領域の毛包上皮幹細胞に特異的に発現するサイトケラチン15陽性細胞は、殆ど認められなかった。次に、ヒトの抜去毛に付着する細胞を角化細胞の培養液やフィーダーを用いて試験管内で増やすことを試みた。抜去毛由来の外毛根鞘角化細胞と色素細胞は、ともにin vitroでの増殖は遅く、現在の培養技術では3次元培養皮膚を作製するのに十分な量を得るのは困難であると考えられた。ヒトの抜去毛においては、再生能力の高い角化細胞がほとんど付着していないことが原因として考えられた。<br />研究課題/領域番号:18659316, 研究期間(年度):2006<br />出典：「抜去毛に付着する色素幹細胞および毛包上皮幹細胞に着目した有色皮膚再生技術の開発」研究成果報告書 課題番号18659316（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18659316/)を加工して作成
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狩野, 方伸 ; Kano, Masanobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、低閾値型カルシウムチャネルα1Gの小脳機能における役割を明らかにするため、α1G遺伝子コンディショナルノックアウトマウスの作製を目的としている。昨年度、相同組み換えを生じた2種のES細胞ク
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ローンを用いて、キメラマウスの作製を行ったが、どのクローン由来のキメラマウスも生殖系列へのES細胞伝達を示さなかった。今年度は、昨年作製したターゲッティングベクターの相同組み換え領域を2kb延長して、再度ES細胞で相同組み換え体をクローニングした。その結果、おおよそ1%の確率で相同組み替えを生じたES細胞がクローニングできた。クローニングしたES細胞を用いて、マウス胚盤胞へのインジェクションを行ったところ、現在、ES細胞の寄与率の高いキメラマウスが誕生している。今後はこのキメラマウスを野生型マウスと交配してヘテロマウスを作製する予定である。さらに、小脳プルキンエ細胞特異的にα1G遺伝子を欠損させるため、プルキンエ細胞特異的にCre組み換え酵素を発現するトランスジェニックマウスのベクターの作製も行った。今後は、このベクターを用いてトランスジェニックマウスを作出し、上記のヘテロマウスと交配させる予定である。さらにα1Gサブユニット特異的な力価の高い抗体が存在しないため、α1G細胞内ループ領域を抗原タンパクとして大腸菌で合成し、ウサギを用いてポリクローナル抗体の作製を行った。作製し精製した抗体は、Western blot法により小脳抽出物中のα1Gサブユニットだと考えられる260kDaのバンドを特異的に認識した。今後は、ノックアウトマウスの解析に有効に使いたいと考えている。<br />研究課題/領域番号:13878165, 研究期間(年度):2001 – 2002<br />出典：「小脳特異的な低域値型カルシウムチャネルノックアウトマウスの作製と機能解析」研究成果報告書 課題番号13878165（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13878165/）を加工して作成
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ナルコレプシーは強い眠気と情動性脱力発作（カタプレキシー）を主症状とする睡眠障害であり、その病態にオレキシン産生ニューロン（オレキシンニューロン）の変性・脱落が関わる。しかし、オレキシンニューロンがナ
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ルコレプシーを抑制するメカニズムは不明であった。 本研究ではマウスにおいて、青斑核・ノルアドレナリンニューロンと背側逢線核・セロトニンニューロンがオレキシンニューロンの下流で働き、前者は強い眠気、後者はカタプレキシーを抑制することを明らかにした。また、これらのニューロンを人為的に活性化してナルコレプシーを抑制する方法を開発した。<br />The loss of orexin neurons in humans is associated with narcolepsy, a sleep disorder characterized by excessive daytime sleepiness and cataplexy. However, the precise neural mechanisms downstream of orexin neurons remain unknown.We found that the locus coeruleus noradrenergic and dorsal raphe serotonergic neurons play differential roles in the regulation of sleep/wakefulness by orexin neurons: the former stabilizes wakefulness episodes (reduce sleepiness) and the latter suppresses cataplexy in mice. In addition, we developed a system to suppress narcolepsy in mice by artificially activating these neurons using recombinant AAV vectors and an artificial GPCR called DREADD.<br />研究課題/領域番号:23659134, 研究期間(年度):2011–2013
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三枝, 理博
概要:
毎日固定した一定時間帯でのみ餌が得られる環境下では、動物は給餌前数時間にわたり食物探索行動を示し、給餌時間内に十分量摂食するように順応する。この食餌同期性概日行動リズムは、哺乳類の概日リズム制御中枢・視交叉上核(SCN)とは別の生物時計(食
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餌同期性クロック)によって制御されるが、その詳しいメカニズムは分かっていなかった。本研究で、食餌同期性クロックが機能するためには、脳内の視交叉上核以外の場所における時計遺伝子Bmal1の働きが必要であることが明らかになった。<br />When food availability is temporally restricted to a fixed time of the day(restricted feeding), animals adapt to this condition within a few days by feeding during the period of food availability and increasing food-seeking activity in the preceding hours. These changes in biological rhythms have been postulated to be brought about by a food-entrainable oscillator(FEO) that is independent of the mammalian master clock in the suprachiasmatic nucleus(SCN), although little is known of the physical and molecular substrates of the FEO. In this study, we demonstrated that an SCN-independent FEO in the nervous system requires a clock gene, Bmal1, and plays a critical role in adaptation of circadian locomotor activity and food intake to restricted feeding.<br />研究課題/領域番号:20390056, 研究期間(年度):2008–2011
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仲田, 浩規 ; Nakata, Hiroki
概要:
蛍光染色またはPAS染色を用いた半自動の三次元再構築方法を考案し、0日齢、21日齢、70日齢の精細管の三次元再構築を各3例行い、生後発達におけるマウス精細管の本数・分岐・長さ・走行・相互関係を明らかにした。また、精子形成が開始した場所と精子
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形成の波を三次元で明らかにし、精子形成に関わる空間的な偏りを明らかにした。<br />We developed a technique to analyze the high-resolution three-dimensional (3D) structure of seminiferous tubules. It consists of the segmentation of tubules in serial paraffin sections of the testis by marking the basement membrane with periodic acid-Schiff or a fluorescent anti-laminin antibody followed by the 3D reconstruction of tubules with high-performance software. Using this method, we analyzed testes from mice at different ages and accurately elucidated the 3D structure of seminiferous tubules, including the number and length of tubules as well as the numbers of connections with the rete testis, branching points, and blind ends. We also analyzed the distribution and direction of spermatogenic waves along the length of adult seminiferous tubules as well as the site of the first onset of spermatogenesis in postnatal seminiferous tubules.<br />研究課題/領域番号:16K18976, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31
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善岡, 克次 ; Yoshioka, Katsuji
概要:
JSAPはモータータンパク質と積荷をつなぐアダプター分子として機能することが知られている。神経細胞でのJSAP機能喪失により活性化するJNK（細胞内情報伝達分子の１つ）は、軸索内で逆行性に輸送され、その結果、神経細胞死が誘導されることを明ら
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かにした。また、分裂細胞において、JSAP発現亢進・機能喪失がもたらす染色体分配異常は、細胞内輸送制御の破綻に起因する可能性を見出した。<br />JSAP is known to function as an adaptor protein linking cargoes to kinesin/dynein motor proteins. We found that activated axonal JNK moves retrogradely in a dynein-dependent manner in JSAP-deficient neurons, and induces neuronal death. We also suggest that JSAP plays an important role in the regulation of intracellular transport system, and that its impairment by increased expression of JSAP or JSAP loss-of-function is likely to be causative for chromosome segregation errors in dividing cells.<br />研究課題/領域番号:16K08579, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31
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善岡, 克次 ; Yoshioka, Katsuji
概要:
軸索輸送は神経細胞の成長と生存に不可欠であり、その障害は神経細胞死や神経変性疾患の直接の原因となることが知られています。我々は軸索輸送を制御するメカニズムの解明に向け、足場タンパク質JSAPを対象として研究を行いました。その結果、JSAPは
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キネシン依存的な軸索輸送の制御因子であり、その破綻は神経変性を引き起こす可能性を見出しました。<br />Axonal transport is essential for neuronal development and function, and disrupted axonal transport is an important pathophysiological factor in a variety of neurodegenerative diseases. We suggest that scaffold protein JSAP may function as a positive regulator of kinesin-dependent axonal transport to prevent neuronal degeneration.<br />研究課題/領域番号:23500385, 研究期間(年度):2011-2013
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善岡, 克次 ; Yoshioka, Katsuji
概要:
発達期小脳の免疫組織染色を行い、JSAP1および活性型JNKは増殖を停止し顆粒前駆細胞で強く共発現していることを見出した。また、小脳顆粒前駆細胞の分化過程における足場タンパク質JSAP1の細胞膜移行とその役割を明らかにした。本研究成果は、哺
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乳類JNK経路の空間的制御に足場タンパク質JSAP1が関与することを示した最初の知見である。さらに、小脳初代培養系を用いた解析を行い、JSAP1-JNKシグナル伝達系は小脳顆粒前駆細胞のプログラムを増殖型から分化型に変換する役割を担っていることを見出した。<br />We performed immunohistochemical analysis and found that JSAP1, a scaffold protein for JNK signaling pathways, is expressed predominantly in the post-mitotic granule cell precursors (GCPs) of the inner external granular layer. We also showed that when stimulated by FGF receptor, JSAP1 translocates to the plasma membrane, where it recruits JNK and facilitates the activation of JNK, leading to the differentiation of cerebellar GCPs. Furthermore, we found that JSAP1-JNK signaling promotes the cell cycle exit and differentiation of cerebellar GCPs.
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善岡, 克次 ; Yoshioka, Katsuji
概要:
哺乳類MAPキナーゼ(MAPK)経路の足場タンパク質は、シグナル伝達の特異性維持を規定する因子であり、MAPKの時空間的制御にも関わると考えられている。しかし、詳細については不明な点が多い。我々は、自らのグループが同定した足場タンパク質JS
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AP1を中心に解析を行った。研究成果は以下の通りである。1.Jsap1ノックアウト(KO)マウスは、生直後、呼吸不全のために死亡することが知られている。しかし、その分子メカニズムについては不明な点が多い。Jsap1コンディショナルKOマウスを用いた解析により、Jsap1 KOマウスの死亡は神経系の異常に起因することが強く示唆された(Neurosci. Lett. 2007)。2.PC12細胞をモデル系とした解析を行い、足場タンパク質JSAP1はN-カドヘリンを介した細胞間相互作用の制御に関与していることを見出した(Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007)。3.発達過程および成体マウスにおけるJSAP1の発現を詳細に検討し、JNK MAPKとJSAP1 mRNAは胎仔および成体マウスにおける発現パターンが極めて類似していることを見出した。またJSAP1タンパク質は、胎仔では未分化神経細胞、および小脳の外顆粒層で特に強く発現しており、成体マウス脳では、様々なニューロンやバーグマングリアで発現しているが、中でも小脳プルキンエ細胞で高発現していることを見出した(J.Neurochem. 2006)。4.免疫組織化学法による解析を行い、JSAP1タンパク質は発達期小脳の外顆粒層を形成する顆粒前駆細胞(GCP)、特に増殖を停止したGCPで強く発現していることを見出した。JSAP1-JNK MAPKシグナル伝達系によるGCPの増殖・分化制御機構を明らかにするため、生後4日目のマウスから小脳GCPを精製し、初代培養系を用いて解析した。その結果、JSAP1-JNKシグナル伝達系はGCPの増殖阻害、および分化促進に関わることが強く示唆された(投稿準備中)。<br />Scaffold proteins of the mammalian MAP kinase (MAPK) cascades are thought to function in the spatio-temporal regulation of these pathways by organizing the signaling components into functional modules. We have examined the functions of c-Jun NH,-terminal kinase (JNK)/stress-activated protein kinase-associated protein 1 (JSAP1), a scaffold protein that are involved in INK MAPK cascades. Our findings are summarized as follows:1) We first generated genetically engineered mice carrying a lox-P-flanked (foxed) Jsap 1 gene, and introduced the foxed Jsap 1 deletion mutant specifically into the neural lineage. The Jsap 1 conditional knockout mice showed essentially the same phenotypes as the JSAP1-null mice, suggesting that the neonatal death of Jsap 1-deficient mice is caused by defects in the nervous system (Neurosci. Lett., 2007).2) We showed that JSAP1 scaffold regulates cell-cell interactions in PC12h cells specifically in the NGF-induced signaling pathway, and does so by modulating N-cad herin (Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007) through the knock down experiments in PC12h cells.3) We also studied JSAP1 and JNK expression in mouse brains. Our results obtained by in situ hybridization and immunohistochemical analyses strongly suggested that JSAP1-JNK signaling plays important roles in developing and adult mouse brains (J. Neurothem., 2006).4) During the development of the cerebellum, massive clonal expansion of granule cell precursors (GCPs) occurs in the outer part of the external granular layer (EGL). We have provided evidence that JSAP1 and active JNK were expressed preferentially in the post-mitotic inner EGL progenitors in the developing cerebellum. Moreover, Jsap 1 deficiency resulted in increasing numbers of proliferating GCPs in mouse embryos. Besides, overexpression of JSAP1 in cultured GCPs led to increased numbers of NeuN-positive cells together with the activation of JNK. Together, these data strongly indicated that JSAP1 promotes the cell-cycle exit and differentiation of GCPs by modulating JNK activity in cerebellar development (in preparation).<br />研究課題/領域番号:18500238, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「発達期小脳における足場タンパク質JSAP1の機能解析」研究成果報告書 課題番号18500238 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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北村, 敬一郎 ; Kitamura, Kei-ichiro
概要:
マウス新生仔の頭蓋骨器官培養系をヒトの骨のモデルとして、低強度の振動加速度刺激による骨吸収ならびに骨形成細胞マーカー酵素活性及び遺伝子発現を調べ、0. 5-Gや2. 0-Gの低加速度刺激により骨吸収は抑制され、骨形成は増加することを示した。
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また、ヒト運動時腰部加速度計測を行った結果、歩行により腰部に0. 5-Gの運動加速度が発生していた。したがって、高齢者においては、跳躍などの高強度の運動でなくても多く歩くことで腰部の荷重負荷骨量低下防止ができる可能性を明らかにした。<br />To investigate the effects of low intensity vibration on the enzyme activities and the gene expression for both bone absorption and formation, we cultivated neonatal mouse calvaria as human bone model. Mice calvaria treated with 0. 5-and 2. 0-G vibrational acceleration showed a significant inhibition of osteoclast enzyme activity and an increase of expression of type I collagen. We also found that slow walking generates 0. 5-G or more acceleration at the waist. Therefore, our results suggested that not only high-intensity strength exercises such as jumping, but frequent walking can decrease bone absorption activity in the weight bearing bone of the waist in elderly.<br />研究課題/領域番号:21500681, 研究期間(年度):2009-2011
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若山, 友彦 ; Wakayama, Tomohiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />精巣に発現する免疫グロブリンスーパーファミリー分子は、昨年解析したMC31/CE9の他、neural cell adhesion molecule(NCAM)が報告されているのみである。そこで、NCA
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Mの免疫グロブリン様構造のアミノ酸配列を利用して、この部分に対応する核酸の塩基配列でマウスのESTデータベースをスクリーニングして相同なアミノ酸配列をもつ新規遺伝子を探索した。この方法では蛋白質をコードする核酸の全塩基配列を決定できなかったので、マウス精巣よりmRNAを抽出して作製したcDNAライブラリーをスクリーニングして全塩基配列を決定した。データベースを参照したところ得られた遺伝子は新規の免疫グロブリンスーパーファミリー遺伝子であることがわかった。また、そのアミノ酸構造の解析から、細胞膜に局在することが推測され、細胞外領域に3個の免疫グロブリン様構造をもち細胞膜を1回貫通し細胞内領域をもつことが分かった。ノーザンハイブリダイゼーション法により精巣に発現するmRNAの大きさと発現量を解析したところ、2.1kと4.5kベースの2種類のmRNAが存在することが分かった。また、in situハイブリダイゼーション法によりこのmRNAを発現する細胞をマウス精巣において同定したところ、精祖細胞から早期の精母細胞にmRNAが強く発現することが分かった。そこで、この新規免疫グロブリンスーパーファミリー遺伝子の名称をspermatogenic immunoglobulin superfamily(SgIGSF)と命名した。さらに、精巣以外の器官・組織におけるSgIGSFのmRNAの発現を解析したところ、大脳・肝臓・腎臓・精巣上体においてもmRNAが発現していることが分かったが、大脳と精巣上体では4.5kベースのmRNAのみが発現していた。また、心臓ではSgIGSFのmRNAは発現していなかった。<br />研究課題/領域番号:11770010, 研究期間 (年度):1999 – 2000<br />出典：「精子鞭毛蛋白質の遺伝子発現、機能解析と新規免疫グロブリンスーパーファミリーの探索」研究成果報告書 課題番号11770010（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11770010/ ）を加工して作成
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天野, 修 ; Amano, Osamu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />現在までの研究の結果から、肝細胞増殖因子(HGF)が種々の器官の初期発生において組織の分化に関わっていることがわかってきた。本研究においては、間葉系組織が軟骨、骨組織に分化するとともに、歯や舌など様々
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な組織発生を導き出す下顎の発生において、HGFの作用と生理的意義を解明することができた。すなわち、昨年度の研究において培地に加えたHGFが骨やメッケル軟骨の発生を促進すること、またこれらの効果が特異的受容体であるc-metにより制御されていることに加え、HGFのアンチセンスオリゴヌクレオチドを培養液に加えて本来組織に存在する内因性のHGF合成をブロックすると、メッケル軟骨の軟骨小腔が拡大して内部の軟骨細胞にアルカリ性フォルファターゼ活性が発現することがわかった。この現象は本来、軟骨内骨化によって軟骨が変性する際にみられるものである。またこのような軟骨の軟骨膜にも強いアルカリ性フォスファクターゼ活性が現れ、軟骨性の骨化に似た所見が認められた。このメッケル軟骨の骨化現象も子宮内の発生やコントロール群の培養下顎では通常この時期や場所ではおこらない。しかしアンチセンスオリゴとともにHGFを同時に添加するとこれらの現象は認められなかった。HGFのアンチセンスオリゴを骨化する軟骨である前肢の長骨原基の器官培養系に投与しても同様の変化を観察できた。従って組織内のHGFの濃度が減少すると、軟骨は変性して骨化を起こすことが示唆された。以上の結果から、軟骨の発生においてはHGFはその維持や増殖に働くとともに、骨化を抑制していることが強く示唆された。<br />研究課題/領域番号:09771497, 研究期間(年度):1997 – 1998<br />出典：「細胞増殖因子による下顎の組織分化機構の解明」研究成果報告書 課題番号09771497（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-09771497/)を加工して作成
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太田, 邦雄 ; Ohta, Kunio
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />心筋梗塞後の心拡大や心機能低下の程度は虚血障害の強度とそれに引き続く心筋リモデリングに依存し,特に蛋白分解活性による細胞外基質の変化が重要である。本研究では、エラスターゼ阻害因子の一つelafinの過
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剰発現マウス(本マウス)を用いて、エラスターゼ活性阻害による心筋保護作用について検討を行った。本マウスでの冠動脈結紮による心筋梗塞病変は、14日後野生マウス(対照)に比べて有意に抑制されることが示された(p<0.03)。これは冠動脈結紮後に対照で観察されるエラスターゼの完全な抑制と、ミエロペルオキシダーゼ、MMP2の活性抑制と関連していた。また本マウスにおける冠動脈結紮28日後の心筋収縮力は有意に維持されていた(p<0.03)。さらに、梗塞部位に前駆細胞と考えられるCD34陽性細胞が対照にくらべて集積している傾向があった。つまり、エラスターゼ阻害因子により構築を保たれた部位では、骨髄や末梢から誘導された前駆細胞を効率良く取り込み、心血管系細胞に分化誘導させ、対照では変性した細胞外基質がこれらをコラーゲン線維産生細胞と考えられる線維芽細胞に分化せしめ、心筋リモデリングを修飾し、晩期における心構築、心機能の差となる可能性が示唆された。この仮説を検証するため、X-Galを構成的に発現するROSA26マウスの骨髄を同系野生マウスに移植し、骨髄再構成後に心筋梗塞モデルを作成した。このモデルで、骨髄由来細胞の梗塞部位への集積と分化が観察されており、エラスターゼ阻害剤を投与することで現在エラスターゼの関与を検討している。一方、種々の細胞外基質を塗布した培養皿でマウス骨髄由来接着細胞を培養すると、様々な分化パターンを示すことが観察され、心血管前駆細胞の分化誘導における細胞外基質の重要性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:14770349, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「エラスターゼ活性阻害による心筋保護と心血管前駆細胞の分化誘導」研究成果報告書 課題番号14770349（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14770349/)を加工して作成
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田端, 俊英 ; Tabata, Toshihide
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />代謝型グルタミン酸受容体mGluRは中枢神経系の最も一般的な興奮性伝達物質グルタミン酸を受容し、学習・記憶の生物学的基礎であるシナプス可塑性に関与する重要な受容体である。近年発現系を用いた研究によって
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mGluRがグルタミン酸だけでなく細胞外カルシウムによっても活性化あるいは機能修飾される可能性が示唆された。本研究では1型mGluR(mGluRl)を自然発現する単離培養マウス小脳プルキンエ細胞を標本として、細胞外カルシウムが実際に中枢ニューロンの自然発現mGluRの機能に影響を与えるか否かを検討した。カルシウム・イメージングにより、mGluRlにカップルした細胞内ストア・カルシウム放出を測定した。生理学的濃度(2mM前後)の細胞外カルシウムをプルキンエ細胞に急速投与すると、この細胞内ストア・カルシウム放出が起こることを観察した。またこの反応はmGluRlノックアウト・マウス由来のプルキンエ細胞では見られなかった。これらの結果は細胞外カルシウムが中枢ニューロン自然発現mGluRを直接活性化し得ることを示している。パッチクランプ法によってmGluRlとカップルした内向き陽イオン電流を指標に、プルキンエ細胞mGluRlのグルタミン酸類似体DHPGに対する応答性を調べた。2mMの細胞外カルシウムの存在下では非存在下に比べて低濃度のDHPGによって内向き電流を活性化できた。また2mMの細胞外カルシウムは内向き電流の振幅を増大させ、不活性化を加速することが分かった。これらの結果から、細胞外カルシウムが中枢ニューロン自然発現mGluRのグルタミン酸応答性を増強することが明らかになった。本研究の成果は生理的条件下で細胞外カルシウムが恒常的にシナプス可塑性などmGluRの関与する中枢ニューロン機能を促進していることを示唆している。<br />研究課題/領域番号:13780630, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「中枢ニューロンの代謝型グルタミン酸受容体応答に対する細胞外カルシウムの作用」研究成果報告書 課題番号13780630（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13780630/)を加工して作成
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小林, 顕 ; Kobayashi, Akira
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />難治性角結膜疾患の有効な治療法である角膜輪部移植術の成績をさらに向上させるには、角膜輪部の生理的、又は病的状態での機能の更なる解明が必要である。そこで、研究代表者らは角膜輪部の機能の中でも生理的に重要
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である痛みや、栄養因子の放出を行っている神経やシナプス小胞の局在、機能を調べることを目的として本実験を行った。まず、角膜幹細胞の同定のためにp63に対する抗体を使用してそのラットの眼表面における局在を研究中した。その際、眼瞼、結膜、角膜を一塊として摘出して、免疫染色を行った。その結果、ラットにおいてp63は角膜輪部での発現はそれほど多くはないが、結膜に散在的に存在していることが判明した。このことにより、p63が結膜の幹細胞のマーカーにもなりうる可能性が示された。また、眼瞼においては睫毛の毛根においてp63が多く発現されていることを見出した。このことから、p63の毛根の幹細胞のマーカーとしての役割について現在も検討している最中である。さらに、研究実施計画書に基づき、正常マウス、ラット、ウサギを用いて神経関連遺伝子(nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrphin-4,cilialry neurotrophic factor, glial cell line-derived neurotrophic factor, neurophilin)とシナプス小胞関連タンパク質(Complexin2,Doc2,Munc-18,Rabaptin-5,Rabphilin-3A, rSec8,SNAP-25,Synapsin, Synaptotagmin, Syntaxin 4,Syntaxin 6)に対する抗体を用いて角膜輪部(角膜、結膜、眼瞼を含む)に対する免疫染色をおこなった。その結果、nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrphin-4,cilialry neurotrophic factor, glial cell line-derived neurotrophic factor, neurophilinなどの角膜神経における発現が見出された。この実験結果について、現在再度確認中である。<br />研究課題/領域番号:13771017, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「角膜、結膜幹細胞の神経調節機構の解明」研究成果報告書 課題番号13771017（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13771017/)を加工して作成
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若山, 友彦 ; Wakayama, Tomohiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />精子発生は、内分泌など様々な因子によって調節される複雑な過程であるが、生殖細胞とセルトリ細胞の細胞膜を介する相互作用も重要な調節機構であると考えられる。しかしながら、この相互作用に関与する分子について
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はまだ十分にわかっていない。そこで申請者は生殖細胞とセルトリ細胞に発現する接着分子に着目し、マウス精巣のcDNAライブラリーより免疫グロブリンスーパーファミリーに属する新規遺伝子をクローニングした。この分子は細胞膜を一回貫通する膜蛋白質で、細胞外に3つの免疫グロブリン様ドメインをもつ。精巣において、mRNAは生殖細胞のみに発現し、主として精祖細胞から合糸期の精母細胞に局在したことからSpermatogenic Immunoglobulin Superfamily (SgIGSF)と命名した。次に、SgIGSFに対する特異的抗体を作製し、光学および電子顕微鏡レベルの免疫組織化学を行ったところSgIGSFは中間型精祖細胞から厚糸期早期の精母細胞とステップ7以降の精子細胞の細胞膜に局在することがわかった。生殖細胞の細胞膜に発現するSgIGSFの機能を解析するため、精巣の蛋白抽出物から抗SgIGSF抗体と反応する分子を免疫沈降法により分離し、初代培養セルトリ細胞と反応させたところ、免疫沈降産物は培養セルトリ細胞の細胞膜と結合することがわかった。また、この時SgIGSFは生殖細胞同士の接着部位に強く発現することが観察されたので、生殖細胞同士のホモフィリックな結合に関与することが示唆された。さらに、COS-7細胞にSgIGSFを遺伝子導入してSgIGSFとタグ蛋白質との融合蛋白質を産生させた。この融合蛋白質を含む蛋白質抽出物を培養セルトリ細胞と反応させ、タグ蛋白質に対する抗体で検出すると免疫沈降産物と同様にセルトリ細胞の細胞膜と結合した。以上の結果から、生殖細胞に発現するSgIGSFはセルトリ細胞の細胞膜上に存在する分子とヘテロフィリックな結合をする接着分子としても機能することが示唆された。<br />研究課題/領域番号:13770005, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「新規接着分子の精子発生における機能解析およびそれと相互作用する分子の探索」研究成果報告書 課題番号13770005（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770005/）を加工して作成
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明, 茂治 ; Myou, Shigeharu
概要:
金沢大学医学系研究科<br />細胞質型ホスホリパーゼA_2(cPLA_2)の522番目のアミノ酸までの蛋白は優位抑制型cPLA_2(dn-cPLA_2)として作用することが報告されていることから,dn-cPLA_2のcDNAをcPLA_2
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のcDNAを含むpCRII-cPLA_2からPCRにて増幅した後,TAT発現プラスミッドであるpTATのマルチクローニングサイトに挿入し,pTAT-dn-cPLA_2を作製した.また,同様にcPLA_2のcDNAをPCRによって増幅した後にpTATに挿入し,pTAT-cPLA_2を作製した.さらに,site-directed mutagenesisによって,cPLA_2のSer^<505>,Ser^<515>およびSer^<727>をアラニンに置換させたプラスミッド(それぞれ,pTAT-S505A-cPLA_2,pTAT-S515A-cPLA_2およびpTAT-S727A-cPLA_2)を作製した.プラスミッドをBL21大腸菌に導入し培養した後に,buffer Z(8 M urea,20mM HEPES,pH8.0,100mM NaCl)を溶媒としてソニケーションを行い,遠心の後に上清を回収しNi-NTAカラムに通した.イミダゾールにて抽出を行い,ポアサイズが10kDaの透析膜(10,000MWCO Slide-A-Lyzer^<【○!R】>)を用いて,ureaとイミダゾールの除去を行った.また,コントロール蛋白として,特別な機能を有さないとされる蛍光色素であるgreen fluorescent protein(GFP)とTATの融合蛋白(TAT-GFP)を作製した.<br />研究課題/領域番号:16590742, 研究期間(年度):2004 – 2005<br />出典：「気道炎症における細胞質型ホスホリパーゼA2の役割とそのリン酸化部位の決定」研究成果報告書 課題番号16590742（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16590742/)を加工して作成
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大島, 徹 ; Ohshima, Tohru
概要:
金沢大学医学系研究科<br />皮膚創傷治癒過程は,炎症期,増殖期,成熟期と3つの時期に大別される生体防御反応である.この過程に関与する様々な細胞は,細胞表面分子を介した細胞間相互作用によって制御されている.細胞表面のガラクトース糖鎖は細胞
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間相互作用に重要な役割を果たしていると考えられているが,未だ詳細な検討はなされていない.本研究では,皮膚創傷治癒過程におけるガラクトース糖鎖の生物学的意義の解明を目的として,β-1,4-ガラクトース転移酵素(GalT)-I欠損(KO)マウス及びヘテロマウスの背部に皮膚欠損創を作製し,創傷治癒に関与する種々の因子についての経時的測定を行い,治癒の程度を比較検討した.ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスは創の閉鎖率,肉芽組織内における血管内皮細胞占有率,再上皮化が,各々有意に減少していた.さらに,損傷部におけるコラーゲン量が有意に減少しており,それらに関与する分子(TGF-β1,CTGF,COL1A1)並びに血管新生に関与するVEGFの発現が,各々有意に減少していた.損傷部における炎症の様態については,ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスでは,マクロファージ数及びケモカイン(MCP-1,MIP-1α,MIP-2)の発現が,各々有意に減少していた.以上から,コントロールマウスに比べGalT-I KOマウスは炎症反応の減弱が認められ,また,組織修復や血管新生に関与する遺伝子発現の減少が認められた.その結果として,GalT-I KOマウスでは皮膚創傷治癒が遅延したものと判断された.GalT-Iはセレクチンのリガンド糖鎖であるシアリルLexの生合成に関与していることから,GalT-I KOマウスでは創部へ白血球浸潤細胞数の減少が生じ,その結果,それら細胞群が分泌する増殖因子等の減少が生じたことで治癒が遅延したと考えられる.<br />研究課題/領域番号:13470101, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「皮膚の創傷治癒過程における癌関連遺伝子の動態とその法医病理学的応用」研究成果報告書 課題番号13470101（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470101/)を加工して作成
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天野, 修 ; Amano, Osamu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />舌発生のごく初期E10-11では、舌予定域の間葉細胞にHGFが、また移動中の筋芽細胞にc-Metが認めれた。E12以降は筋芽細胞にHGF、c-Metとも免疫陽性を示すようになった。培地中にHGFまたは
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c-Metのアンチセンス・オリゴヌクレオチド(ODN)を投与すると、舌形成が抑制され、無舌症を引き起こした。この切片を解析すると、培養片の遠位端(舌根側)に筋芽細胞が留まってたのでHGFが筋芽細胞の移動に関わっていると考えれた。また逆にHGFを投与すると、舌の外観には大きな変化は見られないが、舌内の増殖活性の上昇が見られ、また分化の指標であるミオシンの免疫陽性細胞の増加が見られた。増殖細胞は,培養初期にHGFを投与した場合に著しく増加し,後期に投与し場合はわずかであった。ミオシン陽性細胞は,舌根側に多く認められ,舌尖側には少なかった。筋線維の形成に必要な筋芽細胞の融合、即ち多核化までは認められなかった。無血清培地による下顎の器官培養法とアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリコンビナントHGF投与の組み合わせ実験により、マウス舌発生においてHGFは筋芽細胞の移動の他に、移動後の増殖や筋細胞への分化において傍分泌白己分泌因子として、促進的な役割を果たすことが明瞭に示された。HGFのこれらの機能の基礎となっている細胞内の分子機構については今後の研究を必要とするが、既に他の口腔組織である下顎骨やメッケル軟骨、歯のエナメル質形成においてもHGFが重要な役割を負っていることが示されているので、口腔の組織発生全般においても、HGFが重要な役割を負っていることが明らかになった。<br />研究課題/領域番号:12771081, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「舌発生における肝細胞増殖因子の役割」研究成果報告書 課題番号 12771081（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12771081/)を加工して作成
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論文 |
論文
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新明, 洋平 ; Shinmyo, Youhei
概要:
大脳皮質に見られる複雑な脳神経回路の形成機構を理解することを目的として、独自に発見した軸索ガイダンス分子Draxinの解析を行った。Draxinの軸索ガイダンス活性に、受容体であるDccとNeogeninに加えて、ヘパラン硫酸プロテオグリカ
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ンが重要であることを明らかにした。さらに、高等哺乳動物であるフェレットの大脳皮質神経回路の形成機構の解明を目的として、子宮内電気穿孔法とCRISPR/Cas9システムを組み合わせた遺伝子ノックアウト法を確立した。<br />To understand molecular mechanisms of the neural circuit formation in the cerebral cortex, we investigated functions of an axon guidance molecule, Draxin. We found that in addition to the receptors Dcc and Neogenin, heparan sulfate proteoglycan was important for the activity of Draxin. Furthermore, for the purpose of elucidating molecular mechanisms of the neural circuit formation in the cerebral cortex of higher mammals, we established a gene knockout method by combining in utero electroporation with the CRISPR/Cas9 system in ferrets.<br />研究課題/領域番号:16H04654, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「軸索ガイダンスに着目した大脳皮質形成機構の解明」課題番号16H04654（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16H04654/16H04654seika/）を加工して作成
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