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本荘, 茂
概要:
金沢大学 医 整形外科<br />1)マウスのテレピン油刺激により急性期炎症蛋白の一つであるハプトグロビンが誘導,産生された.それに先駆けてIL-1αとIL-6の産生が認められ,これらにより急性期炎症蛋白が誘導されることが明らかとなった.遅
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れてIL-1raの産生も認められ,急性炎症の進展に影響を与えていると考えられた.以上から急性炎症における炎症性サイトカインと急性期炎症蛋白との関わり,及びIL-1raによる炎症の制御が示唆された. 2)大腸菌から遺伝子組み換え型IL-1raが発現,精製された.マイトゲン刺激胸腺細胞を用いたIL-1測定法において遺伝子組み換え型IL-1raはIL-1のもつ生物学的活性を抑制したが,マウスにおいてテレピン油によるハプトグロビンの産生は抑制しなかった.すなわちIL-1のみをブロックしてもハプトグロビンの産生は抑制されず,IL-6など他の介在物質の関与が示唆された
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濱野, 良子 ; Hamano, Ryoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />マウスにおいて高容量の抗原を経静脈投与することで血中抗原が胸腺樹状細胞により抗原提示され胸腺由来の抗原特異的T細胞を誘導し、さらにIL-2-IL-2抗体の免疫複合体（以下IL-2IC）を投与することで
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これらの抗原特異的T細胞は効率的に増幅することができることが報告されている。これらの結果に基づき、我々は以下のような結果が得られた。経静脈的に抗原を投与しさらにIL-2ICを投与することで抗原特異的制御性T細胞を効果的に誘導増幅させることができた。それらの細胞群はCCR2依存性に抗原投与部位に集積することが観察され、さらに集積した制御性T細胞は局所の炎症に関与していた。<br />It is reported that a combined i.v. administration of antigen and IL-2-anti-IL-2 Ab immune complexes (IL-2 ICs) efficiently expands antigen-specific Treg cells in the thymus and induces their migration into peripheral blood. In this study, we explored that the expanded antigen-specific Treg cells rapidly move into the antigen injected site in CCR2 dependent manner. Moreover, prior treatment with antigen and IL-2 ICs enhanced antigen-specific Treg-cell migration and inhibited delayed type hypersensitivity (DTH) reactions. Thus, the treatment with Ag and IL-2 ICs can efficiently expand Ag-specific Treg cells with the capacity to migrate and reduce localized immune responses.<br />研究課題/領域番号:26860748, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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春日, 紀恵 ; Kasuga, Kie
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系 / 新潟薬科大学 / 東北大学 <br />抗炎症性脂質メディエーター(LM)であるResolvin, Lipoxinなどは炎症の消散（収束）を促進するが、詳細な作用機構は未だ明らかではない。LMは炎症時に亢進
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するリン酸化を制御すると仮定し、リン酸化プロテオミクスによる検討に着手した。標的としたヒト単球は発現表面抗原により機能が異なること、また得られる血液に限りがあるため、少数細胞、単一細胞種（シングルセル）のプロテオミクス手法を構築した。その結果100－1000個の細胞よりタンパク質900種程度のプロファイリングが可能となった。今後はこの手法を用い抗炎症性脂質メディエーターのリン酸化制御について細胞種ごとに解析したい。<br />Anti-inflammatory lipid mediators have been well known as the key player of resolution of inflammation, however its mode of action has not been unveiled yet. In this project, comprehensive approach, mass spectrometry-based proteomics, has been applied to elucidate the mechanism of action of anti-inflammatory lipid mediators. Accumulating clinical data suggested a link between cellular heterogeneity and diseases, thus single-cell based approach is asset. For this reason, we established “single-cell proteomics” workflow using microfluidic cell sorting and mass spectrometry (Kasuga et al. PROTEOMICS 2017) to investigate anti-inflammatory lipid mediators may attenuate phosphorylation status onset of inflammation and resolution or not. This approach can be applied to neutrophil, monocyte and macrophage to distinguish phosphorylation status in each cells. It would be helpful to elucidate the mechanism of action of anti-inflammatory lipid mediators and diseases.<br />研究課題/領域番号:15K15061, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2018-03-31
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石川, 智夫 ; Ishikawa, Tomoo
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />消化器がんの死亡原因となる悪性化、転移のメカニズムを解析するために、マウスの腫瘍形成モデルを用いた新しい実験系の構築を試みた。その結果、胃腫瘍、腸腫瘍を発生する遺伝子改変マウス、化学発がんモデルマウスよ
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りの腫瘍細胞の単離、経代培養を行った。また、これらの細胞への遺伝子導入、発現も可能となり、悪性化・転移を示す形質の変化を誘導する新たな因子の同定につながる結果を得た。<br />To analyze the mechanisms of gastrointestinal cancer progression and metastasis which result in many patient death, tumor cells from mouse genetic models were used to establish a new in vitro system. Tumor cells were isolated from genetic and chemical mouse models for gastric and intestinal tumor formation, cultured and passaged. Transfection of expression vector was also possible in these cells. This system can be utilized for the identification of candidate genes which relate to cancer progression and metastasis.<br />研究課題/領域番号:22800025, 研究期間(年度):2010-2011
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />肥満による炎症とインスリン抵抗性の誘導にMCP-1-CCR2非依存性の未知のケモカインシグナルが関与している可能性がある。肥満モデルの脂肪組織では野生型マウス(WT)に比し、CCR5とそのリガン
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ドの発現が増加していた。高脂肪食を摂取したCCR5欠損マウスは、耐糖能異常と肝脂肪蓄積に抵抗性を示した。肥満モデルの脂肪組織におけるCCR5+マクロファージ(ATM)細胞数は著明に増加していた。一方、肥満のCCR5欠損マウスははWTに比しATMの総数は減少し、M1からM2優位へとATM表現型の転換を認めた。肥満により脂肪組織ではCCR5+ATMの浸潤・集積が増加する。また、CCR5欠損によるインスリン抵抗性の減弱にATMの量の低下のみならず質的変化、つまりM1からM2へとダイナミックなATMの表現型シフトが寄与しうる。<br />Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and its receptor CCR2 are pivotal for adipose tissue macrophage(ATM) recruitment and the development of insulin resistance. However, other chemokine systems may also play a role in these processes. In this study, we investigated the role of CCR5 in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. We analyzed expression levels of CCR5 and its ligands in white adipose tissue(WAT) of genetically(ob/ob) and high-fat(HF) diet-induced obese(DIO) mice. CCR5 and its ligands were markedly upregulated in WAT of DIO and ob/ob mice. Fluorescence-activated cell sorter analysis also revealed that DIO mice had a robust increase in CCR5+cells within ATMs compared with chow-fed mice. Furthermore, Ccr5-/-mice were protected from insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis induced by HF feeding. The effects of loss of CCR5 were related to both reduction of total ATM content and an M2 dominant shift in ATM polarization. Thus, CCR5 plays a critical role in ATM recruitment and polarization and subsequent development of insulin resistance.<br />研究課題/領域番号:22790854, 研究期間(年度):2010-2011
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小泉, 晶一 ; Koizumi, Shoichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ヘムオキシゲナーゼ１（HO-1）はヘム代謝における律速酵素で、生体に対する抗酸化作用示す。１９９９年にわれわれは世界で初めて「ヒトHO-1欠損」症例 を発見したが、その後２０１１年に第２例目、さらに本
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研究期間に入って、３例の追加症例報告があった。５例とも全身性炎症、無脾症、血管内皮障害、高血圧を発症し、溶血性貧血、低ビリルビン血症、血小板増加、腎障害を認めた。以上から、HO-1欠損症は新たな全身性炎症疾患概念を確立するものであることを示唆する。<br />Heme oxygenase-1(HO-1) is the rate-limiting enzyme to metabolyze heme, showing antioxidant effects. In 1999, we reported the first case of human HO-1 deficiency. After the 2nd case was discovered in 2011, the 3 subsequent cases have been reported so far. All 5 patients with HO-1 deficiency were characterized by recalcitrant systemic inflammation, asplenia, microangiopathy and hypertention. Clinical data show hemolytic anemia with low serum bilirubin, thrombocytosis and evidences of renal tissue injury. From these data we would like to introduce HO-1 deficiency as a novel autoinflammatory disease.<br />研究課題/領域番号:23591531, 研究期間(年度):2011 – 2013
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山口, 豪 ; Yamaguchi, Takeshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系医学系<br />Isoによる心臓痛にASIC3が関与することを明らかにすることを目的とした。虚血の評価は血清CK-MB、心電図、組織学的解析を用いた。疼痛の評価はIso、モルヒネ（Mor）、ASICs非特異的拮
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抗薬アミロライド（Ami、30 mg/kg）による行動変化と脊髄後角のc-Fos発現を解析した。CK-MBは有意な上昇はみられず、心電図は特徴的波形がみられた。組織学的には炎症と虚血による低酸素を示した。Iso投与により特異的行動・c-Fos発現はいずれも上昇するが、MorやAmiの前投与によっていずれも有意に減少した。よってIsoによる心臓痛にはASIC3を含むASICsが関与することが示された。<br />【Aim】We characterized Isoproterenol(Iso)-induced myocardial ischemia in rat to clarify the involvement of acid-sensing ion channel (ASIC) 3 in ischemic cardiac pain.【Methods】Male SD rats were injected with 50 mg/kg of Iso subcutaneously. The behavioral changes and c-Fos expression in intra-spinal cord neurons after Iso-injection were analyzed. Furthermore, effects of morphine (Mor, 1 mg/kg) and ASICs antagonist amiloride (Ami, 30 mg/kg) on behavioral changes and c-fos expression were examined.【Results】Rats showed characteristic behaviors after Iso-injection. The rats lay on their side or back with their head extended. Iso group expressed more c-Fos in intra-spinal cord neurons compared to control group significantly. Mor and Ami significantly reduced the characteristic behaviors and the c-Fos expression respectively.【Conclusion】These results suggest that ASICs were involved in Iso-induced ischemic cardiac pain.<br />研究課題/領域番号:23790640, 研究期間(年度):2011-04-28 – 2015-03-31
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多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />申請者はこれまでにグリコール酸―乳酸共重合体（PLGA）に封入したS1P徐放製剤（PLGA-S1P）を開発している。リポポリサッカライドLPS誘発肺血管関門破綻マウスモデルにおいて、PLGA-S1Pの
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経気道投与の効果を検討した。LPSを気道内に投与すると、血漿の血管外漏出が起こり肺胞中のタンパク濃度と白血球数が増加した。LPSと同時にPLGA-S1Pを気道投与すると、肺胞中の白血球とタンパク濃度の増加は抑制された。エバンスブルー静脈内投与法により肺毛細血管透過性を検討したところ、PLGA-S1PはLPS投与による透過性亢進を抑制した。薬剤性肺障害では、急性期に肺血管透過性が亢進する。薬物を腹腔内に反復投与（２回/週）すると５日目には肺血管透過性が亢進した。S1PはGタンパク質共役型特異的受容体サブファミリーを介して作用する。S1P受容体サブファミリーの一つのサブタイプのノックアウト(KO) マウスでは、薬物投与による肺血管透過性亢進が亢進した。血管透過性亢進にともない、肺では炎症が生じて組織構築の変化が生ずる。組織構築の変化に関与するどの細胞に発現する受容体が重要であるかを検討し、結論を得た。<br />研究課題/領域番号:25116711, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
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栗田, 征一郎 ; Kurita, Seiichiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />これまで,炎症やインスリン抵抗性(IR)は,非アルコール性脂肪肝の成因や増悪因子であることを証明してきた.本研究では,逆に肝臓の脂肪化が炎症やIRを形成する機序を探った.肝細胞(ラットH4IIEC3)
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に脂肪酸(Palmitate)を処置すると,ミトコンドリアROS産生亢進を介してJNKが活性化された.JNKが細胞に炎症やアポトーシスを誘導することがすでに知られており,この結果は,肝での脂肪化と炎症をつなぐ新しいメカニズムの一つを明らかにしたといえる.さらに,肥満状態では,肝臓のタンパク分解系の機能障害が生じ,代償的にそれらを構成する遺伝子群が協調的に亢進することが分かった.また,タンパク分解系の機能障害は,肝臓でのインスリン抵抗性を引き起した.今後さらに検討し,肝臓病としてのNAFLD/NASH, IRや肝脂肪化が増悪因子であるC型肝炎,及びIRに関連した全身病態としてのメタボリックシンドロームや2型糖尿病の病態解明や新たな治療法開発に貢献したい.<br />We have shown that inflammation and insulin resistance (IR) accelerates nonalcoholic fatty liver disease. This study examined the mechanism by which hepatic steatosis induces inflammation and IR. When we treated hepatocytes (rat H4IIEC3 cells) with fatty acid (palmitate), JNK was activated via mitochondria-derived reactive oxygen species. Since JNK induces inflammation and apoptosis, this result tied inflammation to hepatic steatosis. In addition, we showed that obesity caused dysfunction of the hepatic protein resolution system, and enhanced this gene cluster to compensate for this. The dysfunction of the protein resolution system induced hepatic IR. In the future, I hope to clarify this mechanism and develop new treatments for nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C, which are exacerbated by IR and hepatic steatosis, and metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus, which are systemic conditions related to IR.<br />研究課題/領域番号:20790489, 研究期間(年度):2008 – 2009
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />生活習慣病の病態基盤と考える肝臓の脂肪化にストレス応答が関与するという現象のメカニズムを以下のごとく明らかにした.培養肝細胞にpalmitic acid (PA), oleic acid (OA
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), docosahexanoic acid (DHA)を処理し,肝臓からのVLDL-apoB分泌に対する影響を検討した.PAはセラミド合成経路を一部に介し小胞体ストレスを亢進させapoBの分泌を阻害する.一方,DHAは小胞体ストレスよりはむしろ酸化ストレスの亢進を介しapoB分泌を阻害する.脂肪酸は種類によって,共通あるいは固有の小胞体ストレスあるいは酸化ストレス経路を介してapoBの分泌を阻害し,脂肪肝や脂質異常症を発症させると考え更に解析を進めている.<br />Increased secretion of apolipoprotein B (apoB)-containing lipoproteins, particularly VLDL, and hepatic steatosis are characteristic concomitants of insulin resistance, the metabolic syndrome, and type 2 diabetes. Endoplasmic reticulum (ER) stress plays a central role in the development of hepatic insulin resistance and steatosis. Each fattyacid (FA), when administered for prolonged periods of time, can, at certain doses, inhibit apoB secretion. The effects of OA and PA parallel their ability to induce ER stress; PA is more potent and acts, in part, via ceramide. DHA is the most potent inhibitor but this is independent of ER stress.<br />研究課題/領域番号:20790643, 研究期間(年度):2008 – 2009
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多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本年度は、以下の研究に取り組んだ。S1P1は血管内皮細胞のアドヘーレンスジャンクション（AJ）強化作用により、血管透過性を抑制する。一方、S1P2の血管透過性制御における機能は不明の点が多い。そこで、
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S1P2-/-マウスを用いた抗原感作やPAF投与によるアナフィラキシーモデルにおいて、肺血管透過性を評価した。また、S1P2-/-マウスから肺毛細血管内皮細胞を単離・単層培養し、AJ構築と接着分子VE-カドヘリン分子細胞内領域会合シグナル分子の集合と活性化を、免疫染色、免疫沈降・ウエスタン法、プルダウン法などにより解析した。S1P2の作用機構については、Akt-eNOS経路を中心に解析した。以下の結果が得られた。アナフィラキシーによる肺血管透過性亢進病態において、S1P2-/-マウスでは野生化マウスに比較して、エバンスブルー法・組織像解析による肺血管透過性亢進、その結果の血液濃縮（ヘマットクリット測定）、血圧低下、体温低下のいずれの応答も増強していた。その結果、S1P2-/-マウスの生存は野生化マウスに比較して低下した。さらに、これらの現象の機構を検討した。S1P2-/-マウスでは野生化マウスに比較して、NO産生が亢進していた。S1P2-/-マウスから単離した内皮細胞において、PAF刺激によるAJ結合崩壊は、S1P2-/-マウス内皮細胞においてより顕著であることを見出した。これらの結果は、従来から知られていたS1P1受容体の他に、S1P2シグナル系がAJの障壁機能障害を防御する作用を有することを示した。<br />研究課題/領域番号:23116509, 研究期間(年度):2011-04-01 – 2013-03-31
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ASCはCARD12等と結合してアポトーシスと炎症のシグナルを伝達する細胞質アダプター蛋白である。我々は、CARD12とmuramy1 dipeptide(MDP)刺激で活性化するNod2の融合蛋白(C
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12N2)を用い、MDPでASCを特異的に活性化する実験系を開発し、ASCはがん細胞にアポトーシスとIL-8産生を誘導すること、後者の応答にNF-KBとAP-1の活性化が寄与していることを示してきた。昨年度はAP-1活性化の分子機構を解明し、ヒト胃癌細胞株NUGC4にC12N2とASCを安定導入した細胞株(NUC12N2)の腫瘍をヌードマウスに形成させ、MDPを投与すると腫瘍が完全に退縮することを示した。,本年度は、以下の点を明らかにした。1)ASCの活性化により転写因子 STAT1,ISGF3,STAT3,NFATの内STAT3のみが活性化されること、STAT3の活性化はAP-1とNF-kBに依存した2次的な応答であることを示した。2)DNAマイクロアレー解析でASCの活性化により誘導される遺伝子を網羅的に解析し、転写関連(24%)、炎症関連(21%)、細胞死関連(16%)を含む75種類の遺伝子が有意に誘導されることを示した。3)NUC12N2またはNUGC4の腫瘍を形成させたヌードマウスにMDPを投与し、24時間後の腫瘍組織のアポトーシス細胞をTUNEL法で染色したところ、NUC12N2腫瘍組織でのみ、著しいアポトーシスが検出された。また、NUC12N2にNUGC4を5%以上混入させた場合には、MDP投与で腫瘍が拒絶されなかったことから、このがん治療モデルにおける腫瘍退縮はがん細胞のアポトーシスによるもので、炎症反応による周囲のがん細胞の巻き込み排除はほとんど寄与していないことが示された。<br />研究課題/領域番号:18013022, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「ASC依存性AP-1活性化機構の解明とASCのがん分子標的としての可能性の検討」研究成果報告書 課題番号18013022（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18013022/)を加工して作成
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中本, 安成 ; Nakamoto, Yasunari
概要:
金沢大学附属病院<br />肝がん細胞の起源となる可能性がある骨髄及び肝細胞のマーカー遺伝子を用いることによって,その動態をin vivoで探索するとともに発がんに至る分子機構の解明を目的とした。昨年度に引き続いて,マーカー遺伝子をもった骨
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髄細胞によって慢性肝炎モデルを構成することによって,肝細胞の再構築における骨髄細胞の関与を観察するとともに,慢性肝炎の過程で出現してくる肝がん細胞が骨髄細胞,肝細胞,または両者の融合細胞のいずれに由来するかを検討した。1)慢性肝炎モデルの作成:Diethylnitrosamine化学発がんモデル(♂)(Lab.Invest.85:655,2005)において,放射線照射(900 cGy)したのちに同系統(C57BL/6)のGFP遺伝子導入マウス(♀)の骨髄細胞(10^7個)を移植して骨髄の再構築を行った。(2)慢性肝炎組織の解析:門脈域を中心に骨髄細胞と肝臓由来細胞の融合が起こっていることを観察した。(3)肝がん組織の解析:骨髄由来GFP陽性細胞は,Cytokeratin陽性の胆管由来がん細胞やAlbumin陽性の肝由来がん細胞と異なっていた。そして,骨髄由来細胞の一部はPCNA陽性の増殖能の高い細胞であるものの,がん細胞に特徴的なβ-cateninの核移行は認めず,間質を構成する細胞に分化しているものと考えられた。これより,肝がん細胞が直接的に骨髄細胞から由来する過程は観察されなかったが,骨髄由来細胞はがん組織の間質(線維芽細胞,脈管,炎症細胞など)に分化して,発がんの微小環境に関与しでいる可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:18659206, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「マーカー遺伝子を用いた肝がん細胞の起源と分子機構の解明」研究成果報告書 課題番号18659206（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18659206/)を加工して作成
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谷内江, 昭宏 ; Yachie, Akihiro
概要:
血管傷害モデルにおいて、HO-1は酸化ストレスにより誘導される細胞傷害/細胞死を抑制することが明らかにされた。同時に、HO-1による細胞保護作用は、HO-1の発現量や発現の局在、さらに発現時間などにより精密に調節されている可能性が示唆された
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。特に、細胞接着に依存する細胞ではHO-1の過剰発現が細胞接着因子の発現低下と細胞死を誘導する可能性も明らかにされた。末梢血単球の内、CCR2 CD16^<bright>亜群が恒常的にHO-1を産生し、血管内皮の機能維持に重要な役割を果たしていることが明らかにされた。さらに、急性炎症性疾患ではこれらの単球亜群が増加、過度の炎症による組織/臓器傷害の抑制に関与していることが示唆された。蛋白尿を伴う糸球体傷害では、尿中蛋白量に比例して尿細管によるHO-1 mRNA発現が誘導された。種々の腎疾患の中でも、病態の差異に応じてHO-1 mRNAの局在は特徴的なパターンを示した。腎疾患におけるHO-1 mRNA発現の局在とその程度を評価することにより、新たな視点で病態解析が可能となった。慢性気道炎症では呼気中CO濃度が増加することが知られている。原発性肺高血圧症や二次性肺高血圧症症例での肺組織を用いた検討では、肺胞マクロファージのみでなく、気道壁や毛細血管内のマクロファージにおいてもHO-1蛋白発現が認められた。このことから、気道炎症を伴う種々疾患においても多様なレベルでHO-1が炎症の制御に関わっていることが示された。ステロイド投与により単球表面のHb・Hp受容体(CD163)発現が著しく増強することが明らかにされた。また、CD163発現を増強した単球はHb・Hpの取り込みが亢進、IL-10のみでなく、HO-1の産生が有意に増加した。これらの事実は、血管傷害のみでなく、気管支喘息や慢性気管支炎などの気道炎症性疾患に対しても、従来想定されていなかった機序での抗炎症効果を示すものとして極めて興味深い。現在、この点について研究を継続中である。<br />It was shown in a vascular injury model that HO-1 inhibits cell injury/death induced by oxidative stress. At the same time, it is suggested that the cytoprotective effect of HO-1 is strictly dependent on the level, location and duration of the enzyme activity. In particular, anchorage dependent cells, such as endothelial cells, are highly sensitive to overexpression of HO-1, which lead to the loss of adhesion molecules and apoptosis.Among circulating monocytes, C16<bright> CCR2- subpopulation is shown to produce HO-1 in vivo, playing critical role in protecting the functions of endothelial cells. Furthermore, this particular subpopulation of monocytes increases during acute inflammatory illnesses, suggesting that they play significant anti-inflammatory roles by preventing excessive tissue/organ damage.HO-1 mRNA expression within renal tubular epithelium increased in association with urinary protein levels in various glomerular injuries. However, the distribution of HO-1 mRNA varied amo ng illnesses of different pathogenesis, indicating that the pattern of HO-1 mRNA expression reflect distinct mechanisms of tissue injury in different kidney diseases.It has been shown recently that CO in expiratory air reflects inflammation of the airway. Increased levels of HO-1 protein expression were detected within in lung tissue of primary pulmonary hypertension. Major HO-1 producers were alveolar macrophages, and macrophages within capillary lumen, bronchial wall and airway. These results indicate that macrophages play anti-inflammatory roles by producing HO-1/CO within the airway at different levels.Steroid administration induced rapid and significant increase of CD163, receptors for hemoglobin/haptoglobin complex, on manocyte surfaces. These monocytes with high CD163 levels rapidly uptake Hb/Hp complex, and subsequently produced HO-1 and IL-10. These results indicate that monocyte HO-1 production is important not only for the protection of vascular endothelial cells, but unexpectedly for the maintenance of airway function. Further investigation is being performed to resolve these issues.<br />研究課題/領域番号:16591014, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「ヘムオキシゲナーゼ1産生制御による単球機能の調節と炎症治療戦略の開発」研究成果報告書 課題番号16591014 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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谷内江, 昭宏 ; Yachie, Akihiro
概要:
重症感染症やショック症候群など、強い生体反応を伴う急性炎症性疾患では単球活性化に伴うサイトカイン産生がショック症状や全身臓器傷害など、いわゆるマクロファージ活性化症候群と呼ばれる病態を惹起することが知られている。病原体の侵入に伴うこのような
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致死的な生体反応を防ぐためには、過剰な炎症反応を制御し、感染の終息に向かう免疫応答が正常に機能することが必要とされる。また種々の炎症性疾患では、組織や臓器にマクロファージが浸潤、これが病態形成に積極的に関与していることが想定されているが、一方でマクロファージ自身が炎症を制御する役割を果たしている可能性も示唆される。このような単球・マクロファージ由来の炎症制御因子として注目されるのが、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)ならびにその代謝産物である。HO-1の産生は種々のストレス刺激により速やかに誘導されること、我々が報告したHO-1欠損症では恒常的に強い炎症反応が観察されたことなどから、本酵素が単球を中心とした免疫応答の調節機構として決定的な働きをしている可能性が示唆される。またHO-1遺伝子上流のpromotor領域にあるGTくり返し配列の多型がHO-1発現レベルと関連し種々の炎症性疾患の発症に関与している可能性が報告されている。このことは、HO-1欠損例でなくても、HO-1遺伝子あるいはpromotor領域の遺伝子多型によりHO-1発現の量的な変化が起こり、炎症病変の増悪に関与する可能性を示唆している。本研究では末梢血単核球によるHO-1産生調節機構を解明し種々の炎症疾患の病態形成におけるHO-1産生細胞の関与を明らかにすること、さらにHO-1を利用した新たな炎症制御戦略の開発を目的として、種々の検討を行った。今回の検討では、末梢血白血球の内、単球がHO-1産生の主体であること、種々の急性炎症性疾患では単球のHO-1産生が亢進することが示された。また、このような単球によるHO-1産生の亢進が種々の単球表面抗原発現の変化を伴う、単球活性化により誘導されることが示唆された。さらに、HO-1産生が単球の一部の分画に選択的に認められることから、これらの単球亜群を標的として、抗炎症剤による治療戦略の開発をすすめることが可能であると考えられた。<br />Savere infection and shock syndromes are often associated with intense body reactions called macrophage activation syndrome, characteried by monocyte activation, hypercytokinemia, circulatory failure and multiple organ dysfunction.To prevent these deleterious consequenoes upon pathogen exposure, the body defense system has to be supplied not only with effective antigen-specific immune response, but at the same time with tightly controlled regulatory system of inflammation.Previous reports indicated that macrophages infiltrate into various organs in various inflammatory illnesses and they contribute to the pathogenesis of organ injury.But at the same time, it is suggested that mecrophages themselves play roles in counteracting inflammation locally.Heme oxygenase-1(HO-1) and its related products are the groups of key molecules produced by monocytes/macrophages to regulate excessive inflammatory reactions.We have previously shown that HO-1 production is rapidly induced in circulating mono cytes upon oxidative stress and a patient with HO-1 deficiency was associated with sustained inflammation throughout his life.These findings suggesed that monocytes play cardinal roles in controlling the level of inflammation during various inflammatory illnesses in vivo. In addition, GT repeat polymorphism within the promoter region of HO-1 gene is associated with the levels of induced HO-1 activity.Furthermore, epidemiological studies have shown that there exist strong correlation between the length of GT repeats and the incidence of multiple of inflammatory illnesses.These studies indicate that the levels of inducible HO-1 controls the intensity of inflammatory reaction elicited upon certain oxidative stresses.In this study regulatory mechanism of HO-1 production by circulating monocytes was analyzed and tried to darify the role of HO-1 in the pathogenesis of various inflammatory disorders.Based on these findings, further studies were performed to develop a novel therapeutic approach to counteract excessive inflammation, by modulating HO-1 production in vivo.It was shown in this study that circulating monocytes are the major producer of HO-1 both in vivo andin vitro.HO-1 production by activated monocytes was associated with phenotypical changes in monocytes during acute inflammation.HO-1 production was preferentially observed within a particular subpopulation of monocytes, indicating that it is possible to direct the development of anti-inflammatory therapy by manipulating the numbers and functions of This particular subpopulation of monocytes.<br />研究課題/領域番号:14570729, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「ヘムオキシゲナーゼ1による炎症制御機構の解析と新しい炎症治療戦略に関する研究」研究成果報告書 課題番号14570729(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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坂井, 健二 ; Sakai, Kenji
概要:
金沢大学附属病院神経内科<br />孤発性のアミロイドβ蛋白（Aβ）が髄膜および脳内の血管壁に沈着して生じる脳アミロイドアンギオパチー（CAA）では炎症・血管炎（CAA関連炎症）を生じるが、炎症を生じるメカニズムの詳細は不明である。本研究で
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はCAAおよびCAA関連炎症の症例について、当教室で保存されている検体と全国多施設より新たに収集した脳脊髄液、病理組織標本、DNAを用いて、炎症の発症に関する蛋白質やサイトカインの検討を行った。脳脊髄液では特定のサイトカインの増加を生じていることを明らかとし、CAAに関連した炎症を生じる機序の一端を明らかにした。<br />Cerebral amyloid angiopathy (CAA) characterized by deposition of amyloid β protein in the vessel walls in the central nervous system rarely develops inflammation and/or vasculitis (CAA-related inflammation). Although CAA is commonly observed in elder people, details of the pathomechanisms of CAA-related inflammation are still uncertain. In this study, I have collected samples from the patients with CAA and CAA-related inflammation throughout Japan, such as cerebrospinal fluid, brain tissue, and DNA. Cerebrospinal fluid samples in patients with CAA-related inflammation demonstrated alteration of inflammatory cytokines. These data disclosed pathomechanisms of CAA-related inflammation.<br />研究課題/領域番号:26860234, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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宮本, 謙一
概要:
酪酸は,AMPKの活性化とHDAC阻害作用を併せもち脂肪酸β酸化経路を活性化させることにより肝臓の脂質代謝を改善する可能性が示唆された.Salacia reticulataは血清中adiponectinを上昇させ脂肪分解を亢進することで抗肥
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満効果を示すことが示唆された.葛花抽出物は肝臓および褐色脂肪に作用して抗肥満効果を示すことが示唆された.これらの結果は,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病態解明と治療法の確立に寄与する重要な知見と考えられた.<br />It is suggested that butylic acid activates AMP-activated protein kinase (AMPK) and inhibits histone deacetylase (HDAC) thereby improves lipid metabolism in the liver by activating lipid β-oxidation. S. reticulata extract exhibited anti-obesity effect by increasing serum adiponectin and enhancing lipid metabolism. P. flos extract exhibited anti-obesity effect through an action on the liver and brown fat cell. These findings may facilitate clarification and treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).<br />研究課題/領域番号:20590141, 研究期間(年度):2008–2010
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谷井, 秀治 ; Tanii, Hideji
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />環境中には多くの感作性物質が存在するにもかかわらず、最も有効な予防は暴露防止である。暴露が避けられないのであれば他の予防法が期待される。我々はアブラナ科野菜（キャベツ、白菜、ブロッコリー等）由来アリ
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ルニトリルに注目した。このニトリルは大量投与（日常生活では起こりえない）では行動異常を引き起こし、低用量では抗酸化物質・第二相解毒酵素の誘導をもたらす。繰り返し低用量投与は感作性物質がもたらすアレルギー反応を抑制した。抑制はアリルニトリルがもつ抗酸化作用と関連していた。しかしアリルイソチオシアネートにはこのような作用は認められなかった。このことはアリルニトリルのアレルギー反応への関与を示している。<br />There are numerous sensitizers in the environment. It is possible that individuals in the environment are at a risk of exposur to sensitizers. To prevent allergic reactions due to sensitizers, we focused on allyl nitrile derived from cruciferous vegetables. This chemical has the ability to induce antioxidant/phase II detoxification enzymes. Repeated low dose exposure to allyl nitrie decreased sensitizer-induced ear edema, suggesting its capability of reducing allergic reactions. But allyl isothiocyanate showed no anti-allergic reactions. Additionally, isothiocyanates other than allyl isothiocyanate from cruciferous vegetables reportedly decrease dermal allergic reactions.<br />研究課題/領域番号:26460795, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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吉田, 孟史 ; Yoshida, Takeshi
概要:
本研究では、細菌感染における細胞が分泌するナノサイズの小胞エクソソームの機能解明を目的に研究を行った。炎症初期では好中球が大量のエクソソームを分泌し、多くはマクロファージに取込まれ、組織傷害を緩和することを明らかにした。さらにエクソソーム中
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の熱ショックタンパク質の一部にマクロファージで炎症シグナルを活性化する機能があることを明らかにした。がんにおける好中球エクソソームの有効性を検証し、エクソソームがマクロファージのがん細胞貪食能を亢進し、抗腫瘍効果を示すことを確認した。<br />In this study, we had studied about functions of nano-sized vesicles including exosomes secreted from immune cells in bacterial infection. In the early stage of inflammation, we found that exosomes were secreted from neutrophils, were up taken by macrophages and decreased tissue injury. Furthermore, we revealed that some kinds of heat shock proteins in the exosomes have a function to induce inflammatory signals in macrophages. As a result from an anti-tumor study of the neutrophil exosomes, it was revealed that the exosomes enhance the phagocytosis activity of cancer cells in macrophages and caused the anti-tumor effect.<br />研究課題/領域番号:17K15449, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31
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中西, 猛夫 ; Nakanishi, Takeo
概要:
炎症反応に重要なプロスタグランジンE2(PGE2)を認識する膜輸送体OATP2A1が間質性肺炎(肺線維症)に果たす役割を評価した。肺胞上皮細胞に強く発現するOATP2A1により肺胞腔中のPGE2が肺胞上皮を通過し組織への輸送されることが示さ
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れた。Oatp2a1機能を喪失した間質性肺炎マウスモデルでは肺胞腔中にPGE2がうっ滞し、肺組織の炎症が増悪したことから、OATP2A1機能が肺恒常性維持に重要であることが実証された。さらに、OATP2A1の機能に影響を及ぼす医薬品が同定され、低分子化合物を用いた本輸送体機能調節が可能であることが判明した。本成果は総説を含む13報の論文に報告された。<br />Expression of functional prostaglandin transporter (OATP2A1/SLCO2A1) responsible for local distribution of an inflammatory mediator, prostaglandin E2 (PGE2), was investigated in the lungs using animal and cellular models for pulmonary fibrosis. Oatp2a1 was found to be expressed at the apical membranes of type 1 alveolar epithelial cells (AT1) in the mouse lungs, and to mediate transcellular transport of PGE2 from alveolar lumen to interstitial tissues. In a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model, PGE2 was accumulated in the alveolar cavity and interstitial pneumonia was aggravated in Slco2a1-/- mice, indicating an essential role of OATP2A1 in the lung homeostasis. Furthermore, several small compounds were fund to alter OATP2A1 function based on in vitro screening. These findings are useful to develop a therapeutic strategy to prevent the lungs from severe inflammation and fibrosis.<br />研究課題/領域番号:15H04755, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31
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大島, 浩子 ; Oshima, Hiroko
概要:
消化器がんの発生過程では胃や大腸の粘膜上皮細胞が腫瘍化することとともに、腫瘍細胞周囲にマクロファージが浸潤して活性化することが重要であると考えられていた。本研究では、腸管腫瘍発生マウスモデルでマクロファージを欠損させると腫瘍発生が抑制される
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ことを明らかにした。さらに、マクロファージ浸潤に関与すると考えられたケモカインCXCL14の遺伝子ノックアウトマウスを作製して解析した結果、CXCL14は腫瘍組織へのマクロファージ浸潤に関与していない可能性が示された。<br />研究課題/領域番号:19790285, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「消化器腫瘍発生におけるCXCL14および組織マクロファージの役割」研究成果報告書 課題番号19790285（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19790285/19790285seika/)を加工して作成
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
1)新鮮ヒト抹消血T細胞は、抗Fas抗体で死なないことから、Fas刺激に非感受性であるとされてきた。しかし我々は、新鮮ヒト末梢血T細胞中のFas陽性分画は、可溶型Fasリガンドには非感受性であるが、膜型Fasリガンドにより傷害されることを見
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出した。興味深いことに、ヒト末梢血T細胞をいったんコンカナバリンAで活性化すると、抗Fas抗体、可溶型、膜型Fasリガンドのいずれにも感受性になった。この結果は、T細胞のFasリガンド感受性は活性化状態により変化することを示すと同時に、膜型と可溶型Fasリガンドは生体内で異なる役割を果たしている可能性を示唆する。2)アロ骨髄細胞と脾細胞移植によるマウス急性致死性移植片対宿主病(GVHD)モデルにおいて、パーフォリンとFasリガンドが関与していること、致死性にはFasリガンドの関与が大きいことをアロ脾細胞のドナーとして、Fasリガンドの突然変異であるgldマウスおよびperforin遺伝子欠損マウスを用いることにより明らかにした。また、急性致死性GVHDを誘導したマウスに抗Fasリガンド中和抗体を投与することにより、著明な延命効果が得られた。3)Fasリガンドが好中球に富む炎症細胞(腹腔浸出細胞)に対し、アポトーシスと同時にIL-1βconverting enazyme(ICE)非依存性にIL-1βの活性化と放出を誘導し、炎症を促進することを見出した。このFasリガンドの炎症誘導活性は膜型Fasリガンドにより媒介され、天然の可溶型Fasリガンドにはそのような活性は検出されなかった。<br />1) It has been said that freshly isolated human peripheral blood T (hPBT) cells are resistant to Fas-mediated apoptosis, because they are resistant to anti-Fas antibody treatment. However, we found that the Fas positive fraction of hPBT is killed by the membrane-bound form but not the soluble form of Fas ligand (FasL). While, hPBT activated by concanavalin A in vitro became sensitive to both membrane-bound and soluble FasL. Thus, FasL-sensitivity of T cells changes depending on a activation status of T cells, and that membrane-bond and soluble FasL may play distinctive roles in animals.2) Using a murine models of acute graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic bone marrow transplantation, we demonstrated that both FasL and perforin, the major effector molecules of cytotoxic T lymphocytes, are involved in this disease, and that FasL rather than perforin was associated with lethality. Administration of FLIM58 reduced the weight loss and mortality caused by GVHD. Our results demonstrated that neutralizing agents for FasL are therapeutic for lethal GVHD.3) We demonstrated that Fas ligand (FasL) introduced in tumor cells induces a massive infiltration of neutrophils, when the tumor cells are transplanted in peritoneal cavity of syngeneic mice. We also found that the FasL induces in inflammatory cells activation and release of IL-1β, which can explain the inflammatory activity of FasL. In addition, IL-1β converting enzyme (ICE), which is essential for LPS-induced IL-1β activation is not essential for the FasL-induced one. This activity was found to be mediated by membrane-bound but not natural soluble Fas ligand.<br />研究課題/領域番号:10470090, 研究期間(年度):1998-1999<br />出典：「Fasリガンドの生理的、病理的役割の解析」研究成果報告書 課題番号10470090 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本課題ではマウスモデルを用いて胃がん組織の炎症性微小環境と腫瘍免疫の関連について解析した。ヒト胃がんを外挿するマウス胃腫瘍組織の微小環境では、M2型マクロファージやCD4陽性T細胞が浸潤し、免疫抑制作用
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のあるTGF-βシグナルが活性化し、Treg細胞の浸潤が認められたことから、炎症による発がん促進と同時に腫瘍免疫が抑制されている可能性が示された。一方で、Treg枯渇等により免疫抑制機構を阻害すると、自己免疫性胃炎を発症して炎症依存的に腫瘍形成が促進されることが明らかとなった。したがって、炎症と腫瘍免疫のバランス制御は、発がんの促進と抑制に重要に関与していると考えられた。<br />It has been shown that inflammatory responses promote tumorigenesis. On the other hand, tumor immunity suppresses cancer development. In this project, we have examined characteristics of inflammatory microenvironment that was generated in gastric tumors of genetically engineered mouse model. Notably, infiltrated macrophages are polarized to M2 type, and CD4-positive T cells are infiltrated, which promotes tumorigenesis. Moreover, TGF-β signaling is enhanced and regulatory T cells are also infiltrated, suggesting that tumor immunity is suppressed in the inflammatory microenvironment. Importantly, depletion of Treg cells in tumor mouse model induced autoimmune gastritis by inhibition of immune suppression system, and such inflammatory responses further accelerated gastric tumorigenesis. Accordingly, these results suggest that regulation of the balance between inflammation and tumor immunity is important for direction of tumor promotion or suppression.<br />研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換, 研究課題/領域番号:22114005, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がん発生と密接に関わっている。本研究課題では、感染による炎症反応が胃がん発生を促進する機構について、胃がんマウスモデルを用いて解析した。その結果、細菌感染による自然免疫反
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応の活性化が、胃腫瘍組織における炎症性微小環境の形成を誘導し、浸潤したマクロファージが産生するTNF-αが腫瘍上皮細胞の未分化性の維持に作用して、腫瘍形成を促進する可能性が示された。この結果により、炎症性微小環境を標的とした胃がんの予防・治療戦略の可能性が示された。<br />Chronic infection with Helicobacter pylori is associated with gastric cancer development. We have investigated the role of inflammation in gastric tumorigenesis using gastric cancer mouse model. Activation of innate immune responses by bacterial infection induced generation of inflammatory microenvironment in gastric tumor tissues, and macrophages are infiltrated and activated. Moreover, we found that macrophage-expressing TNF-alpha plays a role in tumorigenesis through maintenance of tumor cells in undifferentiated status. These results indicate that targeting inflammatory microenvironment will be a possible preventive or therapeutic strategy against gastric cancer.<br />研究課題/領域番号:13555218, 研究期間(年度):2010-04-01 - 2015-03-31
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
TGF-βシグナル遮断とCOX-2/PGE_2経路の相互作用による、胃がん発生への関与を解析するための新規マウスモデル作製を試みた。TGF-β受容体遺伝子を条件付きに欠損させるため、胃粘膜で特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスを作製
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した。その結果、発現に使用したK19遺伝子プロモーターは発生初期に全身で一過性に発現することや、成熟マウスにおいては転写活性が極めて低いことなどが明らかとなり、K19以外のプロモーターの使用が必要であることがわかった。<br />To generate a novel mouse model in which TGF-βsignaling is blocked and COX-2/PGE_2 pathway is activated, we tried construction of transgenic mice expressing Cre in gastric epithelial cells using K19 gene promoter. However, we found that K19 promoter is active in whole body during embryogenesis and its expression efficiency is very low in adult stomach, indicating that other promoter than K19 is required for future construction of stomach specific Cre mice.<br />研究課題/領域番号:21390118, 研究期間(年度):2009-2011
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
遺伝子変異によるWntシグナルの恒常的亢進は胃がん発生の原因として知られている。一方、腫瘍組織では炎症性プロスタグランジンであるPGE2 の産生が誘導され、発がんを促進している。本研究では、胃がん発生におけるWnt シグナルとPGE2 経路
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の相互作用について解析を行ない、PGE2 依存的に発生する炎症反応がマクロファージからのTNF-α産生を誘導し、TNF-αが胃がん細胞のWnt シグナル亢進に作用して発がんを促進する可能性を初めて明らかにた。<br />研究課題/領域番号:19390111, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「胃発癌過程でのPGE2によるWntシグナル活性化へ及ぼす影響の解明」研究成果報告書 課題番号19390111（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19390111/19390111seika/)を加工して作成
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
Wntシグナルの亢進は胃癌発生の重要な原因のひとつであると考えられている。また、胃癌組織では、プロスタグランジン合成酵素のCOX-2とプロスタグランジンE_2(PGE_2)変換酵素のmPGES-1の発現誘導も認められており、これらにより産生
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されるPGE2が胃癌発生に重要であると考えられている。しかし、WntシグナルとPGE_2経路の相互作用については不明な点が多かった。そこで、それぞれのシグナル経路を胃粘膜上皮で活性化させた2系統のトランスジェニックマウスを作製して交配実験を行ない、各シグナルの単独および相互作用による胃癌発生への影響について研究を行なった。胃粘膜上皮でWmtシグナルを活性化したK19-Wnt1マウスでは、未分化な上皮細胞のマーカーであるTFF2の陽性細胞数が増加し、細胞分化の抑制が認められた。また、このモデルでは胃粘膜に微小隆起病変が発生し、組織学的には異形性を伴う前癌病変であった。これらは、腫瘍形成には至らなかったので、Wntシグナル亢進は発癌の引き金になり得るが、それだけでは発癌に十分ではないと考えられた。一方、胃粘膜でPGE2産生を亢進したK19-C2mEマウスは、胃粘膜上皮でCOX-2とmPGES-1を同時に発現している。このマウスでは、粘液細胞化生をともなう過形成病変が認められた。すなわち、PGE2経路は細胞増殖の亢進と分化方向の制御に重要である可能性が考えられた。しかし、PGE2シグナル亢進だけでは異形性病変は発生しなかった。多くのヒト胃癌組織ではWntシグナルとPGE2経路の双方が亢進していると考えられるので、双方のマウスモデルを交配してダブルトランスジェニックマウス(K19-Wnt1/C2mE)を作製した。その結果、異形性を伴う胃癌発生が全ての個体で認められた。したがって、WntとPGE2の双方の活性化により胃癌が発生する事が明らかとなった。<br />Accumulating evidence indicates that the Wnt signaling as well as prostaglandin E_2 (PGE_2), a downstream product of cyclooxygenase 2 (COX-2), plays a key role in gastric tumorigenesis. However, the molecular mechanism remains poorly understood how the Wnt and PGE_2 pathways contribute to gastric tumorigenesis. To investigate their roles in gastric cancer, we have generated transgenic mice activating both pathways in the gastric epithelial cells, and examined their phenotypes. First, we constructed K19-C2mE mice that expressed COX-2 and mPGES-1 in the gastric mucosa using the keratin 19 (K19) promoter. mPGES-1 is a PGE_2 converting enzyme induced simultaneously with COX-2 in a variety of cancers. K19-C2mE mice showed mucous cell metaplasia and hyperplasia in the glandular stomach with heavy macrophage accumulation. Activation of mucosal macrophages and inflammatory response were responsible for metaplastic hyperplasia in K19-C2mE mice. We next constructed K19-Wntl transgenic mice expressing Wntl in the gastric mucosa under the control of K19 promoter. K19-Wntl mice had a significant suppression of epithelial differentiation, and developed small preneoplastic lesions consisting of undifferentiated epithelial cells with macrophage accumulation. However, K19-Wntl mice did not develop gastric tumors. We then crossed K19-Wnt1 mice with K19-C2mE to obtain K19-Wnt1/C2mE compound transgenic mice. Importantly, increase of PGE_2 through induction of COX-2 and mPGES-1 in the K19-Wnt1 mice converted the preneoplastic lesions into malignant gastric tumors. These results indicate that simultaneous activation of both Wnt and PGE_2 pathways causes malignant gastric tumors. Accordingly, K19-Wntl/C2mE mouse model is a useful, tool to study the genetic mechanism of gastric carcinogenesis through activation of the Wnt and PGE_2 pathways.<br />研究課題/領域番号:17390114, 研究期間(年度):2005-2006<br />出典：「胃癌発生におけるWntシグナル亢進とCOX-2発現誘導の相互作用」研究成果報告書 課題番号17390114 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
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腫瘍壊死因子・ケモカインの、がんの発症から進展過程における役割を、マウス・モデルにて解析した。その結果、慢性腸炎に伴う大腸がんの発症と進展過程において大腸局所で産生される腫瘍壊死因子が、肺転移モデルにおいては肺局所で産生されるケモカインであ
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るCCL3が、それぞれ重要な役割を果たしていることが明らかとした。これらの結果は、腫瘍壊死因子・ケモカインががんの発症・進展過程において重要な役割を果たしていることを示唆している。<br />研究課題/領域番号:19390112, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「炎症を基盤とするがん化過程における腫瘍壊死因子・ケモカインの役割の解析」研究成果報告書 課題番号19390112（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19390112/19390112seika/)を加工して作成
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高橋, 智聡 ; Takahashi, Chiaki
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本研究は、RBの非細胞自律的な機能を徹底的に探索することによって、がん微小環境研究に新展開をもたらし、単なるRB研究を超えて、新規かつ汎用性のある制がん標的分子を発見することを目指した。RB不活性化によ
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って誘導されるIL-6-STAT3 サーキットが乳がんの自己複製に寄与することを見出した。RB不活性化によるIL-6の発現誘導には、脂肪酸酸化の亢進によるミトコンドリア活性化とそれによるJNK活性化が寄与することも判明した。また、STAT3の活性化は、ミトコンドリアの呼吸鎖の発現を制御する事によってミトコンドリア由来の活性酸素を抑制し、細胞の自己複製能の維持に関わることも明らかになった。<br />Retinoblastoma (RB) protein inactivation during tumor progression is often associated with a gain of immature phenotypes and chemo-resistance. Determination of an Rb inactivation signature in the context of gaining undifferentiated phenotype revealed that interleukin (IL)-6 is critically implicated in it. Breast cancers are often characterized by RB pathway inactivation. Low RB expression is linked to poorer prognosis and higher IL-6 expression in cases of breast cancer. IL-6 secreted from human breast cancers appeared to determine their tumor-initiating ability and chemo-resistance by promoting a positive feed forward loop between IL-6 and STAT3. The mechanism whereby RB inactivation increased IL-6 production involved fatty acid oxidation (FAO)-dependent mitochondrial metabolism. In addition, IL-6, via STAT3-mediated feedback to mitochondria, autonomously adjusts mitochondrial superoxide to levels suitable to maintain stem cell-like activity.<br />研究課題/領域番号:26640070, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31
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論文 |
論文
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
がんの発症から進展過程におけるケモカインの役割を、マウス発がんモデルを用いて解析した。その結果、アゾキシメタンと硫酸デキストラン溶液との投与によって生じる、慢性腸炎に伴う大腸がんの発症と進展過程において大腸局所で産生されるケモカインCCL2
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が、サイクロオキシゲナーゼ(COX)-2を発現しているマクロファージの浸潤を引き起こすことによって、大腸がん発症に密接に関与していることを明らかにした。さらに、別のケモカインであるCCL3が、同じ大腸がん発症モデルにおいて、がんの進展過程に認められる線維化に深く関与している可能性を示唆する結果を得た。一方で、肝臓がん細胞株を皮下接種したマウスに対するラジオ波照射時に、CCL3を静脈内に投与すると、照射された腫瘍部位への樹状細胞の動員が誘導され、腫瘍に対して特異的免疫応答が増強することを明らかにした。したがって、内因性に産生される場合とは異なり、薬理量のCCL3の投与は樹状細胞の移動過程を制御することによって、腫瘍免疫反応を誘導する可能性が示唆された。<br />We investigated the pathophysiological roles of chemokines in mouse tumor models. We proved that a chemokine, CCL2, was produced in colon tissues during the course of carcinogenesis process caused by the combined treatment of azoxymethane and dextran sodium sulfate. The produced CCL2 induced the migration of cyclooxygenase-2-expressing macrophages, thereby contributing to the development and progression of carcinomas. Moreover, another chemokine, CCL3, was produced in the same carcinogenesis step and contributed to the establishment of fibrosis in the later phase of the process. On the contrary, we observed that anti-tumor effects after radiofrequency ablation of mouse hepatoma were augmented by an intravenous injection of CCL3, which could trigger the migration of dendritic cells into the ablated sites, thereby inducing a tumor-specific immunity. Thus, in contrast to endogenously produced CCL3, a pharmacological dose of CCL3 may induce tumor-specific immunity by regulating the migratory process of dendritic cells.<br />研究課題/領域番号:21390117, 研究期間(年度):2009-2011
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和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、エリスロポエチン(EPO)とその受容体EPORを介する臓器合併症、ことに腎症の機序解明を目指し、糖尿病臓器合併症の共通進展機序である炎症、線維化に着目した。ヒト培養血管内皮細胞を用いて高糖
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,EPO投与有無による網羅解析とそこから得られる特異的応答分子機構を検討した。新規パスウェイとしてthioredoxin interacting proteinなどインフラマゾーム活性化につながる経路を同定した。一方、EPO投与により炎症、線維化シグナル、サイトカイン発現の低下を確認した。これらより、EPOはその受容体を介して、炎症、線維化カスケードの制御を行い病態に影響を与えている可能性がある。<br />Diabetic nephropathy is a leading cause of end-stage kidney disease requiring renal replacement therapy in the world. Therefore, it is of importance to examine the pathogenesis of progressive organ involvement in diabetic condition. Thus far, the presence of anemia is an independent risk factor for the progression of diabetic nephropathy. In this study, we focused on the role of erythropoietin (EPO) and its receptor (EPOR), which are closely related to anemia in kidney diseases, especially in the inflammatory processes during the progression of diabetic nephropathy. Endothelial cells express inflammatory and fibrotic mediators through the activation of inflammasome in response to high glucose conditions, which could be modulated by the presence of EPO. These results suggest that EPO-EPOR axis may play a role in the pathogenesis of diabetic nephropathy.<br />研究課題/領域番号:26293127, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞に着目し、腎間質線維化ならびに心線維化を中心とした心腎連関への関与を検討した。この線維化を基盤とする心腎連関モデルの作成により、CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞の心ならびに腎の線維化への関与が示唆され
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た。また、臨床的に線維化を反映する臨床検査診断法の確立への期待は強い。今回、CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞の測定系が樹立され、今後、臨床上の有用性を検討していきたい。<br />CD45^<+/>Collagen I^+ dual positive cells migrate into fibrotic kidney dependent on chemokine system, which may promote and escalate chronic inflammatory processes and possible interaction with resident stromal cells, thereby perpetuating renal fibrosis. In addition, our present data suggest the possible involvement of CD45^+/Collagen I^+ dual positive cells in cardiac fibrosis, closely related to renal lesions. Furthermore, the detection of CD45^+/Collagen I^+ dual positive cells in circulation has been established in this study.
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宝田, 美佳 ; Takarada, Mika
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />多発性硬化症は自己免疫が関与する中枢神経系の脱髄疾患であるが、中枢神経系の細胞の病態への関与については未だ不明な点が多い。本研究では中枢神経系においてアストロサイト特異的に発現する分子Ndrg2に注目
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し、同分子を介したアストロサイトの多発性硬化症病態への関与と、その分子メカニズムの解明を行った。その結果、アストロサイトNdrg2は運動ニューロンのダメージを調節することで麻痺症状に関与し、多発性硬化症の病態形成に寄与することが明らかとなった。<br />Multiple sclerosis (MS) is autoimmune disease of the central nervous system (CNS), however, the involvement of the CNS parenchymal cells to the pathology is not fully elucidated. N-myc downstream-regulated gene 2 (Ndrg2) is a differentiation-associated molecule predominantly expressed in astrocytes in the central nervous system. In this study, we examined the expression and the role of Ndrg2 in MS pathology, and its underlying mechanisms using a mouse model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The current study demonstrated that Ndrg2 is involved in neurological symptom through the regulation of motor neuron damages during the pathogenesis of EAE.<br />研究課題/領域番号:15K18374, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
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中西, 猛夫 ; Nakanishi, Takeo
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究成果により、炎症を媒介するケミカルメディエータであるprostaglandin(PG) E2は、炎症組織で活性化されるマクロファージ細胞(Mφ)内に発現するPGトランスポーター(OATP2A1)
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により、リソゾーム等の酸性オルガネラに貯留された後、炎症刺激に伴って開口分泌されることが示された。げっ歯類動物を用いたOATP2A1の遺伝的および化学的抑制は内毒素による発熱効果を減弱させたことから、OATP2A1は解熱薬の新規標的として期待される。<br />The present study indicates that an important chemical mediator prostaglandin (PG) E2 is transported into acidic organelles including lysosome via OATP2A1, which is a transporter with high affinity to PGE2, in macrophages activated under inflammatory condition, and then it is secreted by exocytosis. Since genetic and chemical suppression of Oatp2a1 attenuated endotoxin-induced fever in rodent models, OATP2A1 is expected to be a novel target for antipyretic drugs.<br />研究課題/領域番号:15K15181, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
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小泉, 晶一 ; Koizumi, Shoichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ヘムオキシゲナーゼ１（HO-1）はヘム代謝における律速酵素で、生体に対する抗酸化作用示す。１９９９年にわれわれは世界で初めて「ヒトHO-1欠損」症例 を発見したが、その後２０１１年に第２例目、さらに本
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研究期間に入って、３例の追加症例報告があった。５例とも全身性炎症、無脾症、血管内皮障害、高血圧を発症し、溶血性貧血、低ビリルビン血症、血小板増加、腎障害を認めた。以上から、HO-1欠損症は新たな全身性炎症疾患概念を確立するものであることを示唆する。<br />Heme oxygenase-1(HO-1) is the rate-limiting enzyme to metabolyze heme, showing antioxidant effects. In 1999, we reported the first case of human HO-1 deficiency. After the 2nd case was discovered in 2011, the 3 subsequent cases have been reported so far. All 5 patients with HO-1 deficiency were characterized by recalcitrant systemic inflammation, asplenia, microangiopathy and hypertention. Clinical data show hemolytic anemia with low serum bilirubin, thrombocytosis and evidences of renal tissue injury. From these data we would like to introduce HO-1 deficiency as a novel autoinflammatory disease.<br />研究課題/領域番号:23591531, 研究期間(年度):2011-2013
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小泉, 晶一 ; Koizumi, Shoichi
概要:
ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)はヘムを一酸化炭素(CO)とビリルビンとフェリチン(Feより誘導される)に代謝する律則酵素である。われわれが世界で初めて発見した「ヒトHO-1欠損」症例(1999)は2歳頃からの全身性慢性炎症が増悪し6歳で死
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亡した。本症例及びその後海外で発見された症例の詳細な病態解析とin vitro実験的研究によって、HO-1欠損症の臨床病態が明らかにされるとともに、HO-1の造血系および感染免疫系調節機構における生理的重要性が強く認識された。<br />Heme oxygenase-1(HO-1) is the rate-limiting enzyme that adds an oxygen molecule to the porphyrin ring of heme, thereby catalyzing to biliverdin, free iron (finally to bilirubin and ferritin, respectively) and carbon monoxide. In 1999, the first case of human HO-1 deficiency was reported by Yachie et al. at our Department of Pediatrics, Kanazawa University Hospital The male patient suffered from generalized severe inflammation since the age of 2, and died at 6 years of age. Quite recently the 2nd case was discovered and reported. Aggressive clinical and patho-physiological studies about these two cases and some experimental investigations have shown detailed clinical findings of HO-1 deficiency and revealed that the HO-1 enzyme is crucial for development and growth of human beings on hematopoiesis, immunological system and the defense mechanism against inflammation and oxidative stresses.
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小泉, 晶一 ; Koizumi, Shoichi
概要:
ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)はヘムを一酸化炭素(CO)とビリルビンとフェリチン(Feより誘導される)に代謝する律則酵素である。われわれが世界で初めて発見した「ヒトHO-1欠損」症例(1999)は2歳頃からの全身性慢性炎症が増悪し,6歳で
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死亡した。本症例のこれまでの詳細な病態解析とin vitro実験的研究によって、HO-1の、生体へのストレス防御因子としての役割を解明し、下記の研究成果を得た。(1)患児の生検材料やリンパ球細胞株でHO-1の発現が認めらないことと、HO-1遺伝子の異常から本疾患が確立された。(2)HO-1欠損症の臨床特徴は、主として造血系単球と血管内皮細胞及び腎尿細管細胞の障害に起因する。(3)HO-1欠損症では、外因性酸化ストレスによって、全身性炎症と凝固線溶系の著しい亢進を惹起し、ストレスが長期に継続すると、免疫系や凝固線溶系が消耗、破壊される。(4)単球細胞表面抗原の異常、貪食能の低下が認められた。また、CD16high/CCR2-の細胞亜群にHO-1発現が強く、この細胞群の動態は細菌性感染症とウイルス性感染症で異なっていることから、単球のHO-1発現が各種感染症の病態表現に深くかかわっていることが示唆された。さらに、単球のHb/Hp/CD163コンプレックスがHO-1誘導と強く相関することがわかった。(5)各種腎疾患の生検材料、及びin vitro細胞株の検討から、HO-1は腎尿細管上皮がストレス防御に有効に働いていることが強く示唆された。さらに尿沈さ細胞中のHO-1濃度測定は、腎尿細管傷害を観察する非侵襲的な方法として有用であろうと思われた。(6)以上、HO-1欠損症の詳細な検討は、システミックな炎症発症における新しい病態機序の解明に役立ち、そして、新しい治療法の開発に繋がるかの知れない。<br />Heme oxygenase (HO) is the rate-limiting enzyme that adds an oxygen molecule to the porphyrin ring of heme, thereby catalyzing the oxidation of heme to biliverdin/ bilirubin, free iron, and carbon monoxide (CO). By producing these metabolites, HO plays a crucial role in humans as a defense factor against a variety of oxidative stresses. The first case of human HO - 1 deficiency was reported by Yachie, et. Al. in our laboratory in 1999. A series of clinical and laboratory investigation of the patient with HO-1 deficiency revealed that (1) The boy completely lacked HO-1, genetically having a two-base-pair deletion in exon 3 of the paternal allele of the gene and a deletion of exon 2 of the maternal allele with genomic exon-deletion (1,730bp) mediated by Alu-Alu, recombination. (2) Dysfunction of both monocytes and endothelial cells was remarkably demonstrated. (2) External continuous stresses triggered excessive systemic inflammatory reactions and marked abnormalities of the coagulation/ fibrinolysis system, resulting finally in exhaustion of immune and coagulation system. (3) Morphological abnormality of monocytes and significant reduction of their surface molecules resulted in a markedly impaired phagocytosis of monocytes. Furthermore, the selective expansion of a CD16+++, CCR2- subpopulation of monocytes that preferentially produced HO-1 mRNA was shown during the acute phase of infections including both bacterial and viral infections. HO-1 production by alveolar macrophages in childhood pulmonary hypertension correlated with overexpression of CD1G3 surface molecules was also demonstrated. (4) Progressive renal tubulointerstitial injury was remarkable in the patient with HO-1 deficiency. Enhanced production of HO-lin proximal tubular epithelial cells as compared with mesangial cells was shown in variety of renal biopsy specimen as well as in vitro experiment. Recently HO-1 production by urinary tract cells and evaluation of tubulointestinal injury of the kidney was investigated by MA analysis of urinary sediments. Detailed analysis of HO-I deficiency may offer a valuable tool to understand the pathogenesis of and to develop a novel therapeutic approach to systemic inflammatory illnesses.<br />研究課題/領域番号:17390298, 研究期間(年度):2005-2007<br />出典：「ヘムオキシゲナーゼ1欠損と全身性慢性炎症に対する防御機構の破綻」研究成果報告書 課題番号17390298 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />我々は昨年度の公募研究でFasリガンド導入したがん細胞を同系マウスの腹腔に移植すると、著名な好中球の浸潤を誘導すること、Fasリガンドは炎症細胞(主に好中球)にアポトーシス誘導すると同時に、IL-1βの
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活性化と放出を引き起こし、in vivoではこのIL-1βが炎症を増強しているらしいことを示した。さらに、Fasリガンド刺激により不活性化型のIL-1βが活性型に転換される際に、よく知られるIL-1β converting enzym (ICE)は必要でないことが示された。そこで本研究では、まず、FasリガンドによりIL-1βが活性化される際に働く蛋白分解酵素を同定するため、種々の阻害剤を用いてその特性を検討した。その結果、FasリガンドによるIL-1βの活性化にはカスペース以外にキモトリプシン様のセリンプロテアーゼが関与していると考えられ、異なるグループに属する蛋白分解酵素のカスケード反応の結果、IL-1βの転換が起こることが示唆された。一方、Fasリガンドには膜型と、それがメタロプロテアーゼによって分解されて生じる可溶型が存在するが、Fasリガンドの延症誘導活性、腫瘍拒絶促進活性にはどちらの型のFasリガンドが働いているかを検討した。その結果、これらの活性には主に膜型が働いていることが明らかになった。in vitroの実験から示唆されているような可溶型Fasリガンドの好中球に対する直接的な走化因子活性は、in vivoでは検出されなかった。<br />研究課題/領域番号:11140224, 研究期間(年度):1999<br />出典：「Fasリガンドの炎症誘導作用の分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号11140224（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11140224/)を加工して作成
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />マウス膜型FasLは限定分解を受け不活化される。分解されない組換え膜型FasL(CD40LFL)のcDNAをMethA細胞に導入し、細胞株MAFLを得た。40x10^6個のMAFLを同系マウスの腹腔に移
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植したところ、著明な好中球の浸出を認めた。また、MAFL移植群でのみ、腹腔洗浄液中にELISAでIL-1βが検出された。FasL刺激がcaspasesを活性化すること、caspase1/ICEがIL-1βの活性化と分泌を誘導することから、FasLはIL-1βを介して炎症を誘導していると考えた。そこで、thioglycolate誘導(4時間)腹腔浸出細胞(PEC)をFasLで処理したところ、アポトーシスの誘導と同時に、培養上清中への活性型IL-1βの分泌を認めた。このFasLによるIL-1β分泌は種々のcaspase阻害剤で抑制された。LPS刺激によるIL-1β分泌はcaspase1/ICEノックアウトマウス由来のPECでは著しく低下したが、FasLによるIL-1β分泌は野生型と同様に認めれた。また、IL-1α/βノックアウトマウスの腹腔にMAFLを投与したところ、野生型マウスに比べ好中球の浸潤は著明に減少していた。以上の結果より、Fasリガンドを発現した癌細胞は、浸潤してきた炎症細胞にアポトーシスを誘導するが、このことがアポトーシスを引き起こした炎症細胞から活性型IL-1βの遊離を誘導し、さらに強い炎症細胞の浸潤を引き起こすらしいことが示された。また、FasLはcaspase 1以外のcaspasesの活性化を介してIL-1βの活性化と放出を誘導しうることが示された。またこの結果は、FasLの病理的作用に新しい観点を提供するとともに、FasLを免疫制御に利用しようとする最近の試みにも問題点とその解決策の鍵を与えると期待される。<br />研究課題/領域番号:10153268, 研究期間(年度):1998<br />出典：「がん細胞が発現するFasリガンドの意義」研究成果報告書 課題番号10153268（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10153268/)を加工して作成
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森下, 英理子 ; Morishita, Eriko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />【目的】ヘムオキシゲナーゼ(HO)はヘム分解の律速酵素であると同時に、細胞を酸化ストレスかによる傷害から守る細胞保護蛋白である。われわれが経験した世界第一例のHO-1欠損症患者は、持続する発熱、肝腫大
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、血管内皮傷害による溶血性貧血、DIC様の著明な凝固・線溶系の充進を認め、さらには単球系の機能異常も認めた。そこで、今回の研究は、HO-1が血栓形成阻害に果たす役割を末梢血単球、血管内皮細胞(HUVEC)を用いて、明らかにすることを目的とした。【方法】1)ヘミン単独刺激の影響:HUVECにHO-1誘導剤であるヘミン(100μM)を添加し、2〜8時間培養後HO-1、組織因子(TF)、PAI-1、トロンボモジュリン(TM)の各mRNA量を測定した。2)TNF-α刺激に対するHO-1の効果:HUVECにヘミンを添加した群と添加しない群を作製し6時間培養後洗浄、その後さらにTNF-α(10ng/ml)を添加し0.5〜3時間培養後、HO-1、TF、PAI-1、TMの各mRNA量を測定した。それぞれのmRNAは細胞からtotal RNAを抽出後、リアルタイムPCR法を用いて測定した。【結果】1)ヘミン単独刺激により、HO-1、TF、TM mRNA発現は増加し、PAI-1 mRNA発現は低下した。2)ヘミン刺激群では、非刺激群と比べてHO-1、TM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。【考察】ヘミン刺激でHO-1を誘導した後、炎症性サイトカインであるTNF-α刺激を加えたところ、HO-1を誘導していない群に比べてTM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。以上の結果より、炎症性ストレス下において血管内皮細胞でHO-1が高発現していると、TF、PAI-1 mRNAの発現が抑制され、またTM mRNAの発現も促進され、結果として血栓形成抑制作用を示す可能性が示唆された。<br />Heme oxygenase (HO) plays a central role heme metabolism. At the same time, it protects cells from injury evoked by various oxidative stresses. A detailed analysis of the first case of HO-1 deficiency revealed that HO-1 is involved in the protection of multiple tissue and organs. Laboratory data in the patient were remarkable with hypercoagulable and heperfibrinolytic state. To see if the hypercoagulable state is directly caused by HO-1 deficiency, we examined the effect of HO-1 in endothelial cells in vitro.In the first experiment, HUVEC was stimulated with hemin and mRNA and antigens for HO-1 and some of the parameters of coagulation/fibrinolysis were examined. Hemin stimulation induced significant levels of HO-1 production. Tissue factor (TF) production was minimum even after 8hrs of stimulation. Importantly, hemin stimulation reduced PAI-1 production more than half after 4hrs. In the second experiment, HO-1 production was induced by hemin prior to stimulation of HUVEC with TNF-a. Prior exposure to hemin induced significantly HO-1 production, but TNF-cc alone could not induce HO-1 in HUVEC. Although stimulation with TNF-α enhanced productions of both TF and PAI-1, they were significantly inhibited by prior treatment with hemin. These results indicate that hemin exert inhibitory effect on TF and PAI-1 through HO-1 production.<br />研究課題/領域番号:18590523, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「生体侵襲時におけるヘムオキシゲナーゼ-1を介する血栓形成制御機構め解明」研究成果報告書 課題番号18590523（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18590523/185905232007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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田代, 勝己 ; Tashiro, Katsumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />(1)合成サーファクタントの開発:pET80vectorに合成遺伝子を組み込んでSP-C類似蛋白の発現を試みたが収量は極めて少なかった.このため,合成遺伝子を切り出してpQE40に組み込んでDHPPと
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の融合蛋白として,つぎにpET32aに組み込んでThioredoxinとの融合蛋白として発現を試みた.しかし両者ともに蛋白の発現は認められなかった.合成蛋白の毒性が高いため蛋白を発現しない大腸菌が選抜されることが原因と考えられた.このためSP-C類似蛋白の合成を断念した.(2)高二酸化炭素ガスの肺胞II型上皮細胞保護作用:高二酸化炭素ガス下の肺胞II型上皮細胞の培養はIL-1の刺激による培養液中の炎症性サイトカインの上昇を蛋白レベルで抑制したが,mRNAの量に有意差を認めなかった.高二酸化炭素によるTNFの低下は転写後の変化によるものと考えられた.(3)肺虚血再灌流障害に対するニコチンアミドの効果:肺門部を90分間クランプしたのちに開放して虚血再灌流障害を惹起したラットの動脈血酸素分圧は再灌流後1時間で100mmHg前後であった.一方,ニコチンアミド100mg/kgを投与したラットでは290±80(SD)mmHgに有意に改善した.肺虚血再灌流障害の治療にニコチンアミドが有効と考えられた.(4)サーファクタント阻害による肺組織像の変化の解析:サーファクタントの機能障害がある状態で人工呼吸を行うことにより,小さい肺胞は虚脱し,大きい肺胞には過伸展がおきて肺の組織像が悪化することを発見した.換気量だけで呼吸状態を評価すると肺組織の傷害を見過ごす可能性がある.<br />(1)Development of a synthetic surfactant protein. A synthetic peptide mimicking surfactant protein-C (Sp-C) was expressed in E.coli, by using pET80 vector and synthetic DNA. However, the yield of synthetic peptide was extremely low. Next, we tried to express the synthetic peptide as fusion proteins fused with DHPP protein using pQE40 vector and with tluoredoxin using pET32a. However, the yields were low in both cases. The low yield is thought to be because of high toxicity of the synthetic peptide to E.coli. So, we could not succeed in expressing synthetic peptide.(2)Protective of effect of hypercapnia. High concentration of carbon dioxide (suppressed the increase of TNF released from alveolar type II cell stimulated by IL-1 under cell culture. The levels of mRNA for inflammatory cytokine were not elevated. So, high concentration of carbon dioxide inhibits TNF release at the post-transcription level.(3)Effect of nicotine amide of lung ischemia rperfuusion injury. The left lung of adult rats was reperfirsed after 90 min of ischemia. The arterial oxygen pressure of rats given nicotinamide was 290±80 (SD) mmHg and was significantly higher than that of the control rat (about 100 mmHg). Nicotine amide significantly reduced the lung ischemia reperfusion injury.(4)Analysis of the lung expansion after surfactant impairment. Mechanical ventilation of immature newborn rabbits treated with surfactant mixed with serum causes the collapse of small alveoli and the overexpansion of large alveoli. However, this surfactant increased the tidal volume to the same extent as normal surfactant. Normal tidal volume dose not necessarily mean normal surfactant function and may lead to overlooking impaired surfactant function.<br />研究課題/領域番号:15591621, 研究期間(年度):2003 – 2004<br />出典：「合成サーファクタントの開発と肺胞II型上皮細胞に対する保護作用の検討」研究成果報告書 課題番号15591621（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-15591621/155916212004kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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大島, 徹 ; Ohshima, Tohru
概要:
金沢大学医学系研究科<br />皮膚創傷治癒過程は,炎症期,増殖期,成熟期と3つの時期に大別される生体防御反応である.この過程に関与する様々な細胞は,細胞表面分子を介した細胞間相互作用によって制御されている.細胞表面のガラクトース糖鎖は細胞
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間相互作用に重要な役割を果たしていると考えられているが,未だ詳細な検討はなされていない.本研究では,皮膚創傷治癒過程におけるガラクトース糖鎖の生物学的意義の解明を目的として,β-1,4-ガラクトース転移酵素(GalT)-I欠損(KO)マウス及びヘテロマウスの背部に皮膚欠損創を作製し,創傷治癒に関与する種々の因子についての経時的測定を行い,治癒の程度を比較検討した.ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスは創の閉鎖率,肉芽組織内における血管内皮細胞占有率,再上皮化が,各々有意に減少していた.さらに,損傷部におけるコラーゲン量が有意に減少しており,それらに関与する分子(TGF-β1,CTGF,COL1A1)並びに血管新生に関与するVEGFの発現が,各々有意に減少していた.損傷部における炎症の様態については,ヘテロマウスに比べGalT-I KOマウスでは,マクロファージ数及びケモカイン(MCP-1,MIP-1α,MIP-2)の発現が,各々有意に減少していた.以上から,コントロールマウスに比べGalT-I KOマウスは炎症反応の減弱が認められ,また,組織修復や血管新生に関与する遺伝子発現の減少が認められた.その結果として,GalT-I KOマウスでは皮膚創傷治癒が遅延したものと判断された.GalT-Iはセレクチンのリガンド糖鎖であるシアリルLexの生合成に関与していることから,GalT-I KOマウスでは創部へ白血球浸潤細胞数の減少が生じ,その結果,それら細胞群が分泌する増殖因子等の減少が生じたことで治癒が遅延したと考えられる.<br />研究課題/領域番号:13470101, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「皮膚の創傷治癒過程における癌関連遺伝子の動態とその法医病理学的応用」研究成果報告書 課題番号13470101（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470101/)を加工して作成
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後藤, 典子 ; Goto, Noriko
概要:
乳がんは、前がん病態に炎症が関わることが知られているがその分子機構は不明である。我々は今回、ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーに結合して、ERKの活性化をフィードバック抑制するFRS2betaが、前がん病態における炎症を惹起させるため
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にクリティカルであることを見出した。FRS2betaは、がん予防の標的となり得る。後半ではFRS2beta欠損によりERKによる転写誘導能が上昇した結果、時間はかかるが微小環境に依存しない悪性の癌が形成されることを示した。ERKによりTGFbetaの発現が上昇し、その下流でEMTが起きることが、悪性の癌を形成する分子機構の一つであると考えられる。<br />Although it is known that inflammation is involved in the precancerous mammary tissues, the molecular mechanisms remain unknown. We have elucidated that FRS2beta, an adaptor for feedback inhibition of ErbB-ERK signaling, plays critical roles for evoking inflammation in the precancerous mammary tissues.We further show that tumor cells without FRS2beta cannot grow fast due to lack of inflammation in the mammary tissues, however, they gradually adapt the condition and finally obtain ability to grow in the absence of inflammation. Epithelial-mesenchymal transdition mechanisms are involved.<br />研究課題/領域番号:17K19587, 研究期間(年度):2017-06-30 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明」課題番号17K19587（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K19587/17K19587seika/）を加工して作成
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