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太田, 哲生 ; 荒川, 元 ; 二上, 文夫 ; 伏田, 幸夫 ; 北川, 裕久 ; 萱原, 正都 ; 永川, 宅和 ; 宮崎, 逸夫 ; 沼田, 雅行 ; 大熊, 勝治
概要:
最近, 抗癌剤による癌細胞の死滅にはアポトーシスという能動的な死のプログラムが関与していることがわかってきた. したがって, 膵癌細胞にアポトーシスを誘導し消滅させることができる薬物があれば, それは理想的な抗癌剤となる可能性がある. しか
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しながら, 現在のところ膵癌にアポトーシスを誘導するような有効な抗癌剤がないのが実状である. 最近, われわれは液胞型プロトンポンプの特異的インヒビターであるbafilomycin A1が膵癌細胞に対して効率よくアポトーシスを誘導することを突き止めた. 今後, このbafilomycin A1を用いたプロトンポンプインヒビター療法が膵癌に対する新しい治療戦略の1つとして確立されることを期待したい. アポトーシスという概念は, 約20年前に病理学者であるKerr1)によって提唱されたものであり, ネクローシスと区別される細胞死であることで最近注目を集めている. アポトーシスを起こした細胞では,細胞のサイズの減少,クロマチンの凝縮のような形態学的特徴のほか,DNAの断片化といった生化学的変化がみられ,生体内にあっては比較的すみやかに排除されることが知られている.
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太田, 哲生 ; 佐藤, 就厚 ; 北川, 博久 ; 藤村, 隆 ; 西村, 元一 ; 萱原, 正都 ; 清水, 康一 ; 三輪, 晃一 ; 松野, 正紀 ; 跡見, 裕
概要:
主に固形癌に対する最近の分子標的治療薬について概説し, 併せてヒストンデアセチラーゼ(histone deacetylase, HDAC)分子を標的にした新しい膵癌治療の可能性について, 最近の興味ある知見を紹介した. とくに, 今回紹介し
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たHDAC阻害剤であるFR901228は, アポトーシスに対して抵抗性を示す膵癌細胞に対しても, 細胞周期停止を誘導してcytostaticな作用を示すだけでなく, その後は効率よくアポトーシスを誘導している点が特徴であり, 優れた制癌作用を示すことからも, 近い将来臨床の場に導入されることに期待したい. 日本での膵癌における年間死亡数はおよそ18, 000人といわれており, その数は年々増加傾向にある. 多くの膵癌は早期発見されることなく, 高度進行癌の状態で初めて診断されることが多い. そして, たとえ外科的に切除が行われても, 術後2年以内に再発(肝転移や後腹膜再発が多い)することが多く, その予後はきわめて不良である.
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蒲田, 敏文 ; 龍, 泰治 ; 南, 哲弥 ; 小坂, 一斗 ; 望月, 健太郎 ; 松井, 修 ; 北川, 裕久 ; 中川原, 寿俊 ; 太田, 哲生
概要:
膵癌のCT診断, とくに脈管浸潤の診断をより正確に行うには, 造影ダイナミックCTの撮影方法の確立が不可欠である. 単純CTを撮影後, 高濃度造影剤を比較的多量に急速静注し, 動脈相, 膵実質相, 静脈相, 平衡相の4相を撮影する多相ダイナ
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ミックCTを行う. 撮影スライス厚も1.25～2.5mm厚と薄くし, 多方向からの再構成画像(MIP)も作成し, モニター診断を行う. 2.5mm厚の画像を4ないし7枚重ねて作成したVolume MIP像(畳み込みMIP)は脈管解剖と浸潤範囲の同定に有用である. 膵癌の門脈および動脈浸潤のCTの評価基準は全周性狭窄や閉塞は浸潤と断定できる. 腫瘍と門脈, 静脈が接する場合には組織学的には浸潤がみられない場合もあるが, 根治的切除を目指す場合には合併切除が必要となるので, 浸潤の可能性が大きいと判断している. 「はじめに」膵癌(膵管癌)の95%は腺管癌(adenocarcinoma)であり, 線維性間質に富み浸潤性発育を示す特徴がある.
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渡邊, 弘之 ; 大坪, 公士郎 ; 岡田, 源作 ; 毛利, 久継 ; 土山, 智也 ; 澤武, 紀雄
概要:
Secreted apoptosis-related protein2(SARP2)は,膜貫通型frizzled proteinのcysteine-rich domain(CRD)に対する相同物であり,Wnt癌化シグナル伝達系に対して抑制的
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に作用し,さらにapoptosisに対して誘導的に作用するとされる. SARP2のプロモーター領域のメチル化による転写抑制により,ヒト癌では,Wntシグナル系の活性化が生じ,癌化が促進されることが明らかにされている. 膵液上清中のSARP2メチル化の検討では,MSP法で,膵癌で75%(24/32),IPMN悪性群で82%(9/11),良性群で89%(8/9),慢性膵炎で5%(1/19),コントロール群で0%(0/10)であり,IPMN以上の病変で有意に陽性率が高かった. さらに,Real-timeを用いた定量的MSPでは,ある程度,癌特異性を高めることが可能であった. このように,今後,膵液や十二指腸液を用いたSARP2メチル化の測定は,膵腫瘍性病変のスクリーニング法として期待される.
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渡邊, 弘之 ; 山口, 泰志 ; 澤武, 紀雄
概要:
膵癌では胃癌や大腸癌のように生検が行えないことが, その早期診断や鑑別診断を困難にしているが, K－rasコドン12の変異が高率にみられることに注目し, 膵液中K－ras変異の検出が試みられている. しかし, その陽性率は高いものの, 偽陽
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性がかなりみられ, 癌特異性が問題になっている. このような点を補完し, 膵液中DNA診断の向上を目指して, 私共は, p53癌抑制遺伝子変異の有無をnon－RI－SSCP法にて検討している. 本法によるp53遺伝子変異（エクソン5～8）は膵癌の42.3%（11/26）に認められている. 一方, 粘液産生膵腫瘍（腺腫）4例と慢性膵炎16例の膵液には同変異は検出されず, その癌特異性は非常に高い. また, K－ras変異陰性例にもp53変異陽性例がみられ, K－ras変異と組み合わせることにより, 膵癌の遺伝子診断が向上する.
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永川, 宅和
概要:
老人の年齢の区切りについては従来から多くの議論がある. 現在では75歳から80歳に達しているのが現状のようである. 75歳以上の老人の約半数は心臓病, 腎臓病, 脳疾患, 糖尿病などの特有の合併症を持っていることから, これら合併疾患の有無
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は胃癌および膵癌の手術適応はもちろん, 栄養管理に重大な影響を及ぼす. 胃癌, 膵癌の術期栄養管理法はまず根治術をめざす切除とリンパ節郭清範囲によって当然異なってくる. 最近では胃癌では77～78歳, 膵癌では75歳までは一般成人と同じような手術術式を適応している. 65歳以上の老齢者に対する栄養管理の要点としては, 老齢者は脱水に弱いけれども, 最初はdry sideにおき, 尿量を頻回にチェックし, 輸液は膠質浸透圧性のものを使うようにし, 一般成人にくらべ, 輸液量は10%減, 投与カロリーも10%減とし, アミノ酸の投与も3gから2gへと少し控えめにして, 過剰な電解質の投与, とくにNaの投与は注意すべきである. 本稿では合併病変のない場合に限って解説を加えた. 経静脈栄養法は, 1967年Dudrickら1)のtotal parenteral nutrition(TPN)の開発, 普及によって画期的な進歩を遂げた.
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坂井, 潤太 ; 中谷, 智恵美 マルシア ; 阿依古, 麗 ; 山口, 泰志 ; 藤井, 保治 ; 渡辺, 弘之 ; 元雄, 良治 ; 岡井, 高 ; 源, 利成 ; 大井, 章史 ; 澤武, 紀雄
概要:
症例は63歳男性. 食欲不振, 軽度の左側腹部痛にて受診. 血清膵酵素の上昇と, CTにて膵体尾部主膵管の限局性拡張を認めた. 2ヵ月後の入院時には膵酵素は低下していたが, 再検したCTでは, 主膵管の拡張は消失したものの, 膵体尾部は腫大
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し, 造影CTで頭部正常膵と同等の吸収域を呈していた. しかしUSやEUSでは膵体尾部に低エコーの6cm位の腫瘤像がみられた. ERCPにて, 主膵管は体部で完全閉塞し, それより頭側には異常所見はなかった. また, 内視鏡的に採取した膵液中のK-rasの分析にてコドン12の点突然変異が認められ, 膵癌を強く疑い膵体尾部切除術を施行した. 手術標本では膵体尾部に限局した高度な線維化と著明にリンパ球浸潤を伴う慢性膵炎の所見がみられたが, 悪性細胞は認められなかった. 本例は腫瘤形成性慢性膵炎の発生と進展および膵癌との鑑別を考えるうえで大変示唆に富む症例と思われる. 近年の画像診断の進歩に伴い膵癌の診断は進歩したが, 一方では膵癌との鑑別に苦慮させられる炎症性膵腫瘤に遭遇する機会も増加している.
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安本, 和生 ; 平野, 晃一 ; 高木, サユリ ; 老子, 善康 ; 平井, 信行 ; 広瀬, 昭一郎 ; 川島, 篤弘 ; 山城, 正司
概要:
症例は73歳, 男性. 心窩部不快感腹部膨満感を主訴に当院内科受診. 血液生化学的検査において総ビリルビン軽度上昇および血清アミラーゼ肝胆道系酵素の異常高値を認め, 腹部超音波検査では膵頭部腫大主膵管拡張および胆嚢腫大を指摘されたため, 精
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査加療目的にて内科入院. 造影CTにおいて非病巣部に比してやや染まりが良い点を除いて, 種々の術前検査にて, 膵頭部癌が強く疑われ, 膵頭十二指腸切除術を施行した. しかしながら, 術後の病理組織学的検索では, 腫瘤形成性膵炎と診断された. 近年の各種画像診断機器の開発により, その診断能は飛躍的に進歩してきている. しかしながら, いまだ膵癌と腫瘤形成性慢性膵炎の鑑別診断においては, 困難な症例に遭遇することがある. 最近われわれは, 術前に膵頭部癌が強く疑われ, 膵頭十二指腸切除術を施行した腫瘤形成性慢性膵炎の1症例を経験したので若干の考察を加え報告する.
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元雄, 良治
概要:
膵癌の難治性の根底には腫瘍細胞の高い増殖能・浸潤能・薬剤耐性などがある。我々は膵癌でglycogen synthase kinase (GSK) 3βの発現と活性が高く、腫瘍細胞の生存と増殖に必須であることを見出した。そして、GSK3β阻害
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によるがん治療効果を細胞レベルと担がん動物モデルで実証し、GSK3βが膵癌の新しい治療標的であることを同定した。その機能解析から、がん細胞で異常活性を示すGSK3βが誘導するシグナルがp53がん抑制分子経路、Rb細胞周期制御系や細胞不死化経路に影響を及ぼすことを明らかにした。また、ヒト膵癌細胞移植動物において薬理学的GSK3β阻害剤の併用はTP53INP1 (tumor protein 53-induced nuclear protein 1)を介するDNA修復機構を制御して、ゲムシタビン(GEM)の抗腫瘍効果を相乗的に増強することを実証した (Shimasaki T, et al. J Gastroenterol 2011 Epub)。本研究では、膵癌の浸潤に伴うがん細胞の形態特性と運動能に着目してGSK3βの機能を多角的に解析した。培養細胞のスクラッチ試験とトランスウェルアッセイにより、GSK3β阻害剤はがん細胞の遊走と浸潤を抑制した。その効果に伴い、GEMにより誘導されるがん細胞の形態変化 (epithelial-mesenchymal transition)と、がん浸潤を誘引するある種の熱ショック蛋白質の発現やFAK (focal adhesion kinase)/Rac1/MMP-2 (matrix metalloproteinase-2)機軸経路が抑制された。これらの解析と並行して、GSK3β阻害効果が科学的に立証された既存医薬品の適応外使用とGEMの併用による進行膵癌治療の医師主導型第Ⅰ/Ⅱ相臨床研究 (UMIN 000005095)を2011年に開始した。
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元雄, 良治
概要:
我々は膵癌細胞でglycogen synthase kinase (GSK) 3βの発現と活性が高く，膵癌細胞の生存と増殖にGSK 3βが必須であることを見出し、GSK3β阻害によるがん治療効果を細胞レベルと担がん動物モデルで実証し，GSK
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3βが膵癌の新しい治療標的であることを同定した。GSK 3βの機能解析により、GSK3βが誘導するシグナルがp53がん抑制分子経路，Rb細胞周期制御経路、細胞不死化経路に影響することを明らかにした。また、ヒト膵癌細胞移植動物において薬理学的GSK3β阻害剤の併用がTP53INP1 (tumor protein 53-induced nuclear protein 1)を介するDNA修復機構を制御して、ゲムシタビン(GEM)の抗腫瘍効果を相乗的に増強することを実証した (Shimasaki T, et al. J Gastroenterol 2012)。本研究では，とくに膵癌細胞の形態特性と運動能に着目してGSK3βの機能を多角的に解析した。膵癌培養細胞のスクラッチアッセイとトランスウェルアッセイにより、GSK3β阻害剤は膵癌細胞の遊走と浸潤を抑制した。また、GEMにより誘導される膵癌細胞の形態変化とFAK (focal adhesion kinase)/Rac1/MMP-2 (matrix metalloproteinase-2)機軸経路がGSK3β阻害剤により抑制された。これらの基礎的解析と並行して，GSK3β阻害作用を有する既存医薬品の適応外使用とGEMの併用による進行膵癌治療の医師主導型第Ⅰ/Ⅱ相臨床研究 (UMIN 000005095)を継続中である。
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蒲田, 敏文 ; Gabata, Toshifumi
概要:
画像診断で膵癌の肝転移と診断された53例が対象。男性28例、女性25例、年齢は平均66歳(43歳〜83歳)。【成績】画像上肝転移を認めた53例中50例(94%)は多発例であった。53例中31例(58%)ではすべての転移巣はダイナミックCTあ
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るいはダイナミックMRIで腺癌に特徴的なリング状濃染を呈した。53例中18例(34%)では少なくとも1個以上の転移巣でリング状濃染を示す腫瘤に連続してAP shunt様の楔状濃染が認められた。4例(8%)では多発性のAP shunt様の楔状濃染のみが画像上描出された。この4例では単純なAP shuntであるか肝転移であるかが鑑別上問題となったが、経過観察で腫瘍の存在が明らかとなり肝転移と診断された。結局、楔状濃染の所見は53例中22例(42%)に認められた。【結論】膵癌の肝転移の多くは多発性であり、しかも高率にAP shunt様の楔状濃染を伴うことが明らかとなった。これは膵癌の肝転移が他の悪性腫瘍の肝転移と比べて肝内の末梢門脈枝に微小な腫瘍塞栓を形成したりあるいはグリソン鞘へ浸潤する傾向が強いためと推測される。特に膵癌患者で肝内にAP shuntを認めた場合には腫瘍自体が描出されなくとも肝転移の可能性があることを認識する必要がある。<br />OBJECTIVE. We aimed to evaluate the imaging findings of hepatic metastases from pancreatic carcinomas, especially wedge-shaped enhancement and its etiology.MATERIALS AND METHOD. Dynamic CT and MR images were performed in 87 patients with liver metastases from pancreatic carcinomas, and CT during arterial portography (CTAP) and CT during hepatic arteriography (CTHA) in 51 patients.RESULTS. In 37 patients, more than one metastatic lesions accompanied with wedge-shaped enhancement on dynamic studies and CHTA, and wedge shaped perfusion defect on CTAP. Six patients showed multiple wedge-shaped enhancement which was initially diagnosed as multiple arterioportal shunts (AP shunts). However, metastatic tumors appeared within the area of wedge-shaped enhancement on follow-up CT and/or MR images After all, 43 of 87 patients (49%) had AP shunt like contrast enhancement adjacent to liver metastases.CONCLUSION. Liver metastases from pancreatic carcinomas frequently show transient wedge-shaped enhancement, and should not be misdiagnosed as nontumorous arterioportal shunts.<br />研究課題/領域番号:16591191, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「膵癌肝転移の画像的特徴の解明: 臨床病理組織学的検討との対比」研究成果報告書 課題番号16591191 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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全, 陽 ; Zen, Yoh
概要:
本研究により、肝細胞癌にはABCG2発現に関して腫瘍細胞のヒエラルキーが存在し、ABCG2陽性細胞に癌幹細胞が含まれることが明らかとなった。一方、CD133は、幹細胞マーカーであると同時に、胆管や膵管にコンスタントに発現する分子であり、CD
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133単独では癌幹細胞を同定するのが困難であると考えられた。肝細胞癌、胆管癌、膵管癌では、これらの分子の発現や分布、陽性細胞の生物学的特徴に違いが見られた。<br />研究課題/領域番号:19790255, 研究期間(年度):2007–2008<br />出典：「癌幹細胞に着目した肝胆膵領域の横断的発癌研究」研究成果報告書 課題番号19790255 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19790255/19790255seika/)を加工して作成
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井上, 大 ; Inoue, Dai
概要:
自己免疫性膵炎と膵癌は治療法が全く異なり、両者を鑑別することが重要である。膵腫瘤性病変の診断はCT,MRIといった画像診断で行うことが多いが現時点で腫瘤を形成する自己免疫性膵炎(focal AIP)と膵癌を鑑別することは非常に困難である。そ
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のため本研究では膵癌とfocal AIPを画像で鑑別し得る所見を明らかにするために画像所見を比較して検討を行った。検討の結果、focal AIPでは腫瘤内に点状の濃染がみられ、内部が均一である頻度が有意に高く、また腫瘤辺縁にcapsule-like rimがみられることが特徴であった。こういった画像所見に基づいて今後両者の鑑別が可能となることが期待される。<br />Treatment for autoimmune pancreatitis differ from that for pancreas cancer.Though,the diagnosis of pancreas mass lesions largely depend on imaging examinations such as CT and MRI, imaging discrimination of mass forming autoimmune pancreatitis (focal AIP) and pancreas cancer remains challenging. Thus, in this study, we compared imaging features of focal AIP and pancreas cancer to reveal the imaging findings that can discriminate these two conditions.We found that multiple dot-like enhancement, homogeneous enhancement and capsule-like rim were noted with high prevalence. Relying on these imaging findings, precise discrimination between focal AIP and pancreas cancer will be expected to be possible.<br />研究課題/領域番号:16K19811, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31
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北川, 裕久 ; Kitagawa, Hirohisa
概要:
膵胆道癌のリンパ節転移に対する"個別化による過不足ないリンパ節郭清"を目指してsentinel node conceptの導入を行い、術中にパテントブルーを用いてリンパの流れを検索し、センチネルリンパ節(SLN)を同定した。さらにリンパ節微
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小転移の検索(サイトケラチン-19を利用)を行って過不足ない郭清範囲再考し、個々の症例の郭清範囲の決定方法を模索した。膵頭部癌では、No.13がセンチネルリンパ節(SLN)で、そこから左腎静脈周囲の大動静脈間へ流入し広がっていくのが観察された。過去の症例のリンパ節転移状況も加味してNo.13のSLNの転移の有無でNo.16郭清の適応と範囲を決定すればよいと考えられ、SLN転移(-)なら16a2blintに限り、SLN転移(+)なら16a1a2b1のint, pre, lateroまで広げるべきと考えられた。また胆嚢癌ではNo.12bcがSLNで、そこからNo.13a, No.8を経て左腎静脈周囲のNo.16a2b1intに入り拡がっていくのが観察され、No.12bcのSLNの転移の有無でNo.13a,8の郭清の適応を,さらにはNo.13a,8の転移の有無でNo.16郭清の適応と範囲を決定すればよいと考えらた。しかしこの方法では神経系・リンパ系が豊富なSMA方向へのリンパ流を捉えることは困難であった。そこで膵頭部癌の進展経路となる上腸間膜動脈(SMA)周囲のリンパ系・神経系を、SMA・膵頭と一括切除する術式を開発し、現在までに11例に行っているが、この手術方法で切除されたSMAを含む膵頭部の完全全割標本を現在のところ6症例に作製し、膵癌がSMA周囲にどのような進展形式でいかに拡がるのかを病理組織学的に検索した。その結果SMA神経叢への神経浸潤を6例中4例に認め、うち3例において連続性にSMA中枢・末梢側へ、さらにはSMAを越えて左側にまで及び、SMA外膜に達していた。またSMA周囲リンパ節への転移は全例に認めたが、それらはIPDA分岐部より末梢側に多く存在し、腫瘍からSMA周囲に至るリンパ管内にも全例で癌細胞が認められた。神経浸潤・リンパ管侵襲・リンパ節転移と主要血管との関係を膵の発生学的見地からの検討を行った。さらに癌の占居部位が腹側膵領域である場合と背側膵領域である場合とでは進展方向が見なることが明らかとなりつつある。<br />We tried the introduction of sentinel node concept for lymph node dissection in the case of the pancreas and biliary tract canoer in proper quantities. lymphatic flow was observed by using Patent blue in surgical operation, and serched a sentinel lymph node (SLN). Micrometastasis of a lymph node was investigated by using the cytokeratin-19, and it groped for the way that dissection area of each case was decided.Pancreas head cancer : NO.13 was a sentinel node(SLN). Lymphatic flow way spread out from there to the para-aortic resion surroundings of the left renal vein. When the status of lymph node involvement of the past case were examined together, it could think that you had only to decide the adaptation and area of NO.16 dissection by the existence of the metastasis of SLN of NO.13. If SLN metastasis is negative, a area of dissection should limit it to 16a2b1int, but should expand it to int, pre latero of 16a1a2b1 if SLN metastasis is positive.Gallbladder cancer : No.12bc was SLN. It was observed lymphatic flow passed though No.13a, No.8 from No.12bc, and spreading through No.16a2b1int surroundings of the left renal vein. IfSLN of No.12bc includes metastasis, you should dissectin No.13a, 8 and should dissect in No.16 if furthermore, there is metastasis in No.13a, 8.However, it was difficult to detect lymphatic flow to SMA direction by this method. We developed the operative method which excised SMA and caput pancreatic en bloc. I did it in 11 examples by the present and studied development to circulation/a nervous system of SMA circumference. We made a complete holoblastic cleavage specimen of caput pancreatic partincluding SMA removed surgically by this operation methed in a 6case. We searched microscopically what kind of development pattern pancreatic cancer spread through SMA circumference.<br />研究課題/領域番号:13671290, 研究期間(年度):2001-2003<br />出典：「膵胆道癌におけるリンパ管内皮増殖因子VEGF-Cの発現と役割に関する実験」研究成果報告書 課題番号13671290 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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山口, 貴久 ; Yamaguchi, Takahisa
概要:
癌局所での、血管外血小板凝集と腫瘍の増殖進展に関する分子細胞学的な事象に関してはほとんど明らかとなっていない。本研究では、ヒト血小板の膵癌細胞に及ぼす影響を検討した。健常人より得られた血小板と膵癌細胞株の共培養にて膵癌細胞の浸潤能の増加を認
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め、また癌抑制遺伝子であるPTENの発現低下を認めた。さらに膵癌細胞への接着に関してはCD44 standard formを有し、上皮間葉転換を認める細胞株に有意に接着した。またCD44 standard formを発現誘導することにより血小板の接着増加を認め、膵癌細胞と血小板接着、凝集にはCD44 standard formが関与することが示唆された。<br />Little is known about the molecular cytological events involved in extravasated platelet aggregation (EPA) and tumor progression in cancer microenvironment. In this study, we examined the effect of human platelets on pancreatic cancer cells. Co-culture of platelets obtained from healthy volunteers and pancreatic cancer cell lines showed an increase in invasion ability for pancreatic cancer cells, and also decreased in expression of PTEN, a tumor suppressor gene. Moreover, expression of CD44 standard form concerned to adhesion to pancreatic cancer cells for platelets. In addition, expression of the CD44 standard form increased the adhesion between platelets and pancreatic cancer cells, suggesting that CD44 standard form involved in pancreatic cancer cell and platelet adhesion.<br />研究課題/領域番号:17K16535, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31
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大坪, 公士郎 ; Otsubo, Koshiro
概要:
金沢大学附属病院がんセンター<br />膵癌症例から採取した膵液、胆汁、血漿におけるマイクロRNA (miRNA) のメチル化が膵癌早期診断マーカーになるかにつき検討した。胆汁を用いた検討では、miR-1247, miR-200aにおいて良
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性膵胆道疾患より膵癌、胆道癌にて、miR-200bにおいて良性膵胆道疾患より膵癌にてメチル化が有意に多く認められた。血漿を用いた検討では、miR-1247において良性膵胆道疾患より胆道癌にてメチル化が有意に多く認められ、膵癌にて多く認められる傾向がみられた。進行期、早期の膵癌症例における膵液を用いたmiRNAのメチル化の検討を行うことにより、膵癌早期診断マーカーが同定される可能性が考えられた。<br />The purpose of this study is to identify methylation of miRNAs in pancreatic juice, bile, and plasma in patients with early pancreatic cancer. In bile, the methylation rates of miR-1247 and miR-200a were significantly higher in patients with pancreatic and biliary tract cancer than in those with benign diseases, and the methylation rate of miR-200b was significantly higher in patients with pancreatic cancer than in those with benign diseases. In plasma, the methylation rate of miR-1247 was significantly higher in patients with biliary tract cancer than in those with benign diseases, and that tended to be higher in patients with pancreatic cancer than in those with benign diseases.The analyses of methylation of miRNA in pancreatic juice in patients with pancreatic cancer may be useful for detecting early pancreatic cancer.<br />研究課題/領域番号:17K09456, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「膵癌における早期エピゲノム診断を目指したマイクロRNA発現異常領域の同定」研究成果報告書 課題番号17K09456 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K09456/17K09456seika/)を加工して作成
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岡崎, 充善 ; Okazaki, Mitsuyoshi
概要:
消化器癌術後において、感染性合併症により癌転移が促進されるという報告があるが、明確な機序は解明されていない。好中球細胞外トラップ（NETs）にcirculating tumor cellがトラップされ、活性化した血小板がさらに接着することで
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、血小板由来のMHC classⅠによって免疫担当細胞から自己と認識され免疫回避に寄与しているのではないかと考えた。腹腔内感染症モデルマウスにおいて、膵癌細胞は肝類洞内に活性化した血小板接着を伴いcluster形成し、核変形を認めずviableな状態で存在していることを証明し、この機序が癌転移形成におけるfirst stepになると考えた。<br />The impacts of postoperative abdominal infectious complications increase hematogenous distant metastasis and result in poor long term survival after curative resection. Even if curative resection can be performed, the presence of circulating tumor cells is affected. The liver, the most common site of metastases, is an important organ in innate immune surveillance. The purpose of this study was to identify the effect of platelets on escape from innate immune surveillance in postoperative abdominal infectious complications. In the infectious model, although epithelial cells without platelet adhesion were in an apoptotic state, mesenchymal cells showed many viable cancer cells surrounded by activated platelets. Mesenchymal cells could escape from immune surveillance by becoming surrounded by adhered activated platelets. We hypothesized that this mechanism would be the first step in cancer metastasis formation.<br />研究課題/領域番号:18K16302, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2021-03-31<br />出典：「癌転移における好中球細胞外トラップ(NETs)の機能解析」研究成果報告書 課題番号18K16302（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K16302/18K16302seika/）を加工して作成
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太田, 哲生 ; Ota , Tetsuo
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />膵癌切除標本を用いて検討した結果、線維芽細胞上に老化蛋白(p16染色)の発現が散在性にみられ、さらにSASP因子(IL-6染色)の発現も認められ、SASPに至った老化線維芽細胞が存在することが確認さ
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れた。培養線維芽細胞に対して，放射線照射による細胞老化を起こしたところ，SASPが誘導された。さらにSASPが誘導された線維芽細胞は，膵癌細胞の浸潤能，移動能および増殖能を有意に亢進させていた。<br />Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by an extensive desmoplastic stroma. It is known that senescent cancer stroma affects cancer progression through the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Our aims is to assess whether SASP factor expression is associated with the prognosis of patients with PDAC. To examine the expression and localization of senescent stromal cells, we carried out an immunohistochemical analysis using anti- p16 and IL-6 antibodies. IL-6 expression was detected with the intensity being weak in 36 and strong in 29 specimens. Patients with strong IL-6 expression had significantly lower overall survival rates than those with weak IL-6 expression. The intensity of stromal IL-6 expression was also correlated positively to the stromal p16 expression at the same area. The association of IL-6 expression with clinical outcomes provide us with an understanding of the effect of senescent stroma on the prognosis of PDAC.<br />研究課題/領域番号:17K10693, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「膵癌組織内で構築される免疫寛容・転移促進の分子基盤の解明と新規治療法の開発」研究成果報告書 課題番号17K10693（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K10693/17K10693seika/)を加工して作成
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| 19.
論文 |
論文
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澤武, 紀雄 ; Sawabu, Norio
概要:
ERCP下に採取した膵液とPTCなどで採取した胆汁において沈渣のみでなく上清からDNAを抽出して、p53分析を行い、その膵癌(PCa)診断における有用性を検討した。Pca患者におけるp53変異の陽性率は膵液上清で43%(9/21)であるのに
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対し、沈渣では29%(6/21)であり、いずれかでの陽性率は57%(12/12)に達した。一方、慢性膵炎(CP)25例では総て陰性であった。また、膵液細胞診陰性の膵癌でも47%(7/15)にp53変異が陽性であった。さらに、胆道癌患者におけるp53変異は胆汁上清で50%(15/30)、沈渣で33%(10/30)に検出されたが、胆石症20例では総て陰性であった。膵液、胆汁いずれでもp53変異の検出率は沈渣よりも上清で高く、p53変異の癌特異性は非常に優れていた。膵液中mesothein mRNAの発現を検討するとPCaで52%(11/21)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)で45%(5/11)、CPで14%(3/22)に陽性であり、PCaでCPに比して有意に高率であった。h-TERT mRNAの高感度な定量的測定法を開発し、血清と膵液で測定したが、良性疾患でもリンパ球由来のかTERTが検出され、癌特異性は高くなかった。膵液中各種癌関連遺伝子のメチル化を検討すると、pp ENKのメチル化はPCaで50%(14/28)、IPMNで27%(4/15)、CPで5%(1/20)に認められ、PCaでCPに比して有意に高率であった。SARP2のメチル化はPCaで74%(24/35)、IPMNで94%(15/16)、CPで11%(2/19)でPCaやIPMNではCPに比して明らかに高率であった。さらに、NPTX2のメチル化はPCaで77%(24/35)、IPMNで63%(10/16)、CPで46%(6/13)であり、PCaでCPに比して有意に高率であった。これら遺伝子のメチル化の検出率をIPMNの良・悪性群で比較しても明らかな差異はなく、これらの癌関連遺伝子のメチル化はPCaの発癌過程におけるearly eventであると推察され、現在、定量的測定により癌特異性を向上させようとしている。<br />We analyzed mutations of p53 in DNA extract not only from the sediment(Sed) but also from the supernatant(sup) of aspirated pancreatic juice(PJ) by ERCP and bile obtained by PTC or ERBD. The incidence of p53 mutations was 43%(9 of 21) and 29%(6 of 21) in the Sup and the Sed of PJ from patients with pancreatic cancer(PCa), respectively, and nurse to 52%(11 of 21) in the combination assay with Sup and Sed. Moreover, p53 mutations were detected in 47%(7 of 15) of PCa cases in which the cyto logic diagnosis was negative. Among 25 patients with chronic pancreatitis(CP), none harbored mutant p53. In bile abtained from patients with biliary tract cancer, the positive rate of p53 mutations was 50%(15 of 30) in the Sup and 33%(10 of 30) in the Sed. On the other hand, there were no pantients with cholelithiasis harboring mutant p53. These results could indicate that the incidence of p53 mutation was higher in the Sup than in the Sed, and the specificity of p53 mutation was higher in the Sup than in the Sed, and the specificity of p53 mutation for cancer was very high. Mesothlin mRNA expression in the PJ was discovered in 11(52%) of 21 patients with PCa,5(45%) of 11 with intraductal papillary mucinous neoplasm(IPMN) and 3(14%) of 22 with CP. There was significant difference between PCa and CP for mesothelin mRNA. We developed an highly sensitive quantitative analysis for h-TERT mRNA using real-time RT-PCR and measured the amount of h-TERT mRNA in serum and PJ. The levels of h-TERT mRNA were elevated in almost all cases with PCa but also in considerable cases with benign lesions, suggesting low specificity of h-TERT mRNA for cancer. h-TERT mRNA in body fluids from benign lesions originates from lymphocyte.Using methylation-specific PCR, we nextly analyzed the methylation status of 3 CpG islands of ppENK, SARP2 and NPTX2 in PJ samples. Aberrant methylation of ppENK in the PJ was detected in 14(50%) of 28 patients with PCa, 4(27%) of 15 with IPMN and 1(15%) of 20 with CP, and that of NPTX2 was detected in 24(77%) of 35 patients with PCa, 10(63%) of 16 with IPMN and 6(43%) of 13 with CP. The incidence of aberrant methylation of ppENK or NPTX2 was significantly higher in PCa than in CP. Furthermore, we found aberrant methylation of SARP2 in PJ in 24(74%) of 35 patients with PCa, 15(94%) of 16 with IPMN and 2(11%) of 19 with CP. The incidence of aberrant methylation of SARP2 was significantly higher in PCa or IPMN than in CP. Although the prevalence of aberrant methylation of the tumor-related genes in PJ from PCa was strikingly high, its specificity for cancer was not sufficient. There was no significant difference between benign and malignant groups of IPMN, suggesting that aberrant menthylation of these genes is a early event in PCa development, and quantitative detection of aberrant methylation in PJ may have potential diagnostic implication for PCa.<br />研究課題/領域番号:14370177, 研究期間(年度):2002-2004<br />出典：「膵液中の癌関連遺伝子異常を指標とした膵癌の早期診断に関する研究」研究成果報告書 課題番号14370177 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
1)原癌遺伝子Pim-3に関する研究マウス肝癌発癌モデルにおける前癌と癌病変を、ディファレンシャル・ディスプレイ法を用いて解析した結果、正常肝組織では発現が認められない、セリン/スレオニン・キナーゼ活性を保有する原癌遺伝子Pim-3の発現が
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選択的に亢進していることを見出した。ヒト肝癌組織でも同様にPim-3の発現の亢進を認めた。さらにヒト肝癌細胞株でPim-3の恒常的な発現が認められた上に、Pim-3発現をsiRNA法にて抑制すると、肝癌細胞株のアポトーシスが誘導された。Pim-3は、肝臓のみならず、膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器でも正常状態では発現が認められないのに対して、これらの臓器の前癌から癌病変部位において発現が亢進していた。ヒト膵癌細胞株ならびにヒト大腸癌細胞株においても、Pim-3の恒常的な発現とともに、好アポトーシス分子であるBadが112番目のセリン残基がリン酸化された不活型として存在している上に、Pim-3と共局在していた。Pim-3の発現をsiRNA法にて抑制すると、Badの112番目のセリン残基のリン酸化が減弱するとともに、抗アポトーシス分子であるBc1-XLの発現も低下し、細胞のアポトーシスが誘導された。以上の結果から、Pim-3は肝臓・膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器においてアポトーシスを抑制することによって癌化に関与していること、さらに癌化に伴って発現が亢進するがんマーカーとしての挙動を示すことも示唆された。2)ケモカインの癌の進展・転移過程での役割の解析ジエチルニトロサミン投与による肝癌発症モデルでは、発癌の初期過程で、CCL3-CCR1系が抑制的に働くのに対して、後期では血管新生を誘導することで促進的に働くことを見出した。さらに、肝転移モデルでは、CCL2-CCR2系がIto細胞の活性化→血管新生を促進することで、肝転移を促進することを見出した。<br />1)Aberrant expression of a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity; Pim-3, in malignant lesions of endoderm-derived organs. We compared gene expression patterns in pre-malignant and malignant lesions in murine hepatocarinogenesis model, by using fluorescent differential display method. As a result, we observed that a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, Pim-3 was aberrantaly expressed in pre-malignant and malignant lesions, but not normal hepatic tissues. Similar observations were obtained also on human hepatocellular carcinoma (HCC) and normal liver tissues. Pim-3 was constitutively expressed in human HCC cell lines and the inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA induced the apoptosis of human HCC cell lines. Pim-3 was not detected in other endoderm-derived organs such as pancreas and colon, but its expression was enhanced in the pre-malignant lesions and malignant lesions of these organs. In both human pancreatic cancer and colorectal can cer cell lines, Pim-3 was constitutively expressed and a pro-apoptotic molecule, Bad was co-localized with Pim and was phosphorylated at 112-Ser, which represents its inactive form. The inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA reduced the phosphorylation of Bad at 112-Ser and the expression of an anti-apoptotic molecule, Bcl-XL and eventually enhanced the apoptosis. These observations suggest that aberrant expression of Pim-3 can contribute to carcinogenesis in endoderm-derived organs, including liver, pancreas, and colon, by inhibiting apoptosis and that Pim-3 can be a novel tumor marker to detect pre-malignant and malignant lesions of these organs.2)Roles of chemokines and hepatocarcinogenesis and liver metastasis We observed that a chemokine, CCL3 and its receptor, CCR1, can inhibit the carcinogenesis in the early phase of murine hepatocarcinogenesis induced by diethylnitrosamine administration but that the CCL3-CCR1 axis can promote carcinogenesis of the same hepatocarcinogenesis, by inducing angiogenesis. We further demonstrated that another chemokine, CCL2 and its receptor, CCR2, can promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells (Ito cells) and eventually accelerating neovascularization.<br />研究課題/領域番号:16390163, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「微小転移巣での発現遺伝子群の包括的解析に基づく、新規がんマーカーの検索」研究成果報告書 課題番号16390163 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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太田, 哲生 ; Ohta, Tetsuo
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />自然免疫逃避機構に関与する腫瘍のMIC（MHC classⅠrelated chain）A/B発現の増強効果に着目した。切除標本を用いた検討にて術前化学療法（Gemcitabine：GEM）を施行する
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と癌細胞のMICA発現が増強し、周囲に免疫担当細胞の浸潤が高率に認められた。また膵癌細胞株を用いた検討では低濃度GEMにValpronic acid（VPA）を付加すると、MICA/Bの発現が増強され、またγδT細胞による傷害活性の向上が認められた。さらに可溶性MICA/Bの増加を抑制することが示された。以上よりGEM+VPA療法は免疫逃避機構を解除する可能性が示唆される。<br />We investigated the effect of gemcitabine (GEM), a key drug for pancreatic cancer treatment, on the expression of cell surface MICA/B in pancreatic cancer cells and resulting cytotoxicity of γδ T cells. MICA and CD16 expressions from resected pancreatic cancer patient specimens, which received neoadjuvant chemotherapy (NAC) with GEM, were analyzed by immunohistochemistry. Immunohistochemical staining demonstrated that MICA expression in tumor cells and CD16 positive cells surrounding tumors were significantly higher in the NAC group compared to that of the control group. The present results indicate that low-dose GEM-induced MICA/B expression enhances innate immune function rather than cytotoxicity in pancreatic cancer. In addition, our result suggests that the inhibition of cleavage and release of MIC molecules from the tumor surface could potentially improve NKG2D-dependent cytotoxicity.<br />研究課題/領域番号:25462106, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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太田, 哲生 ; Ohta, Tetsuo
概要:
転写制御因子であるるperoxisome proliferator activated receptor-γ(PPAR-γ)は、retinoid X receptor(RXR)と二量体を形成し、それぞれのリガンド結合に依存してPPAR応答性
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部位と呼ばれる特異的なDNA塩基配列に選択的に結合して転写を制御する核内受容体である。我々は、消化器癌のなかでも大腸癌のみならず膵癌にも高率にPPAR-γ蛋白が過剰に発現していることに注目し、PPAR-γ核内受容体分子を標的とした新しい膵癌治療が可能か否かを研究した。[材料]分化度の異なる5種類の膵癌細胞株を使用した。[結果]PPAR-γの特異的リガンドであるthiazolidinedione(TZD)処理により、膵癌細胞の増殖が濃度依存性に抑制(clonogenic assayでのED50値は1-5μM)された。また、cell cycle調節因子であるp21Waf-1蛋白が強く誘導され、cytostatic(flow cytometryでG1 arrestが観察される)に癌細胞の増殖が抑制された。さらに、TZD処理によりE-cadherinの癌細胞膜での発現増強(分化誘導)に伴って、細胞質内のtyrosine phosphorylationを受けたβ-catenin(蛋白量には変化なし)が減少し、β-cateninの局在が細胞質から細胞膜(細胞骨格系蛋白)へとtranslocationした。そして、癌細胞間の接着能亢進により、マトリゲルinvasion assayでも運動・浸潤能は低下した。[まとめ]以上の成績より、PPAR-γ核内受容体を標的にしたTZDによる膵癌治療は、癌細胞の分化誘導を介して膵癌細胞の増殖をcytostaticに抑制し、metastatic phenotypeを減弱させることから、tumor dormancyを誘導する有用な治療法になる可能性が示唆された。<br />Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ), a transcription factor belonging to the nuclearreceptor superfamily, forms functional heterodimers with the retinoid X receptor. Synthetic PPAR-γ ligands have been shown to inhibit the growth of several human tumor cell lines and to induce growth arrest and differentiation in primary cultures of human liposarcoma, colon cancer, and breast cancer cells in vitro and in vivo. The aim of this study was to examine whether PPAR-γ is expressed at high level in human pancreatic cancer cells, and its ligand can inhibit cellular growth through terminal differentiation of pancreatic cancer cells. In addition, we also examined whether thiazol idinedione (TZD), a potent PPAR-γ ligand. could modulate the E-cadherin/β-catenin system in human pancreatic cancer cells. First, in this study we investigated the expression of PPAR-γ in five pancreatic cancer cell lines: Capan-1(well differentiated adenocarcinema), AsPC-1(moderately differentiated adeno carcinoma), BxPC-3(moderately differentiated adenocarcinoma), Panc-1(poorly differentiated adenocarcinoma), and MIAPaCa-2(undifferentiated carcinoma). All five expressed PPAR-γ mRNA and protein, shown respectively on RT-PCR and Western blotting analisis. Clonogenic assaya showed that TZD completely inhibits colony formation of these cells at a concentration of 10 μ M. Moreover, treatment of these cells with 10 μM TZD resulted in GO/G1 cell cyclearrest. According to Western blotting, TZD markedly increased differentiation markers including E-cadherin and CEA, while β-catenin did not change significantly. In untreated cells, fluorescence immunostaining demonstrated β-catenin predominantly in the cytoplasm and/or nucleus: in TZD-treated cells, β-caten in localization had dramatically shifted to the plasma membrane, in association with increased E-cadherin at this site. Thus, a PPAR-γ ligand appears to participate not only in induction of cell growth and differentiation in pancreatic cancer cells, but also in the regulation of E-cadherin/β-catenin system. Such ligands may prove clinically useful as cytostatic anticancer agents.<br />研究課題/領域番号:12671213, 研究期間(年度):2000-2002<br />出典：「PPAR-γ核内受容体分子を標的にした新しい膵癌治療」研究成果報告書 課題番号12671213 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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| 23.
論文 |
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太田, 哲生 ; Ohta, Tetsuo
概要:
いずれもp53変異株であり、通常の抗癌剤ではアポトーシスを起こしにくい5種類の膵癌細胞株(Capan-1,AsPC-1,BxPC-3,Panc-1,MIAPaCa-2)および7種類の大腸癌細胞株(SW48,SW480,SW620,CaR-1
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,colo320-DM,HT29,DLD-1)に対するbafilomycin A1のID_<50>(72時間培養,MTT assay法)は5nM-40nMときわめて高い感受性を示した。そして、bafilomycin A1や25-C prodigiosinの液胞型プロトンポンプ阻害剤は、Capan-1膵癌細胞のヌードマウス皮下移植腫瘍に対して有意に腫瘍の増殖を抑制し、病理組織学的には癌細胞の縮小や核の濃縮などアポトーシスに特徴的な所見が観察された。次に、最もアポトーシス抵抗性の強いHT-29を用いて、アポトーシスに至る経時的推移について検討したところ、細胞膜表面の微絨毛の減少およびブレブ形成、細胞膜表面へのPS基の表出はbafilomycin A1処理24時間目から、細胞の縮小および核クロマチンの凝集や分断化は処理48時間目から観察された。アポトーシス関連蛋白の経時的推移では、bafilomycin A1処理でp53蛋白の発現は増強せず、またp21^<Waf1>蛋白の発現も終始誘導されなかった。Bcl-2、Bcl-XL蛋白の発現程度には変化がみられず、Bax蛋白は発現しなかった。カスパーゼ蛋白分解酵素ではカスパーゼ3、カスパーゼ9は処理後48時間目から活性体が観察されたが、カスパーゼ6、カスパーゼ7の活性体は認められなかった。加えて、この一連のアポトーシスの誘導はイミダゾール投与によって抑制されなかった。これらの成績より、bafilomycin A1によって誘導されるアポトーシスは、癌細胞のp53蛋白のstatusや細胞周期とは無関係に誘導されるものであり、しかもカスパーゼ9およびカスパーゼ3を介したミトコンドリア依存性経路であることが示唆された。以上より、液胞型プロトンポンプを標的にしたbafilomycin A1を用いての消化器癌治療の有用性が示唆された。<br />The effect of bafilomycin A1 on tumor growth in vitro and in vivo was examined using an MTT assay and an in vivo tumor model. Five pancretic cancer cell lines seven colon cancer cell lines were used in this study. The ID 5 0 of bafilomycin A1 by the MTT assay was from 5 nM to 40 nM in every cell lines. Phosphatidylserine externalization of cancer cells was found 24 hr after bafilomycin A1 treatment. In DNA analysis, a ladder of fragmented DNA was detected 48 hr after bafilomycin A1 treatment. Morphologically, cancer cells showed cytoplasmic blebbing and a decreased number of microvilli 24 hr after the treatment, and the characteristic morphological changes of apoptosis, including nuclear chromatin condensation and fragmentation, loss of microvilli and cell shrinkage, were observed 48 hr after the treatment. Caspase 3 and caspase 9 proteins were activated 48 hr after treatment, however, caspase 6 and caspase 7 proteins were not activated during the treatment by Western blotting, suggesting a mitochondria-dependent apoptotic pathway. These apoptotic changes were not inhibited by 10 mM imidazole treatment. Next, nude mice bearing a xenografted Capan-1 cell line tumor received 4 weeks of bafilomycin A1 (1.0 mg/kg/day). This treatment significantly inhibited tumor growth compared with controls after 21 days. 25C-prodigiosin also showed the same inhibitory effect on a xenografted Capan-1 cell line tumor. Histopathological examination of tumor cells in the treatment group demonstrated signs of apoptosis with chromatin condensation and cell shrinkage. These observations suggest that bafilomycin A1 inhibits the growth of human colon and pancreatic cancer cells through apoptosis.<br />研究課題/領域番号:09671290, 研究期間(年度):1997-1999<br />出典：「Proton pump inhibitorを用いての新しい消化器癌治療戦略」研究成果報告書 課題番号09671290 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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毛利, 久継 ; Mouri, Hisatsugu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />昨年度は膵癌をはじめとする消化器癌一般および消化器良性疾患の保存血清を用い,midkineの陽性率を検討した.各疾患の陽性率は,膵癌40%(14/35),胃癌64%(23/36),大腸癌67%(16/2
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4),肝細胞癌38%(17/45),胆道癌71%(5/7)であった.膵癌よりは胃癌,大腸癌での陽性率が高く,また胃癌,大腸癌ではStage Iであっても各々68%(13/19),66%(2/3)と高率に陽性であった.一方良性疾患においては、特に黄疸を呈す疾患で高い陽性率であった.膵癌での陽性率も比較的高いと思われるが,慢性膵炎での陽性率も高い(33%)点が問題であった.また肝胆道の良性疾患でも陽性率が高い為,鑑別診断に有用とは言いがたい.胃癌,大腸癌では比較的進行度の低い例でも陽性率は高く,早期診断に有用な腫瘍マーカーである可能性が示唆された.今年度は膵癌もしくは慢性膵炎患者の膵液中のmidkine濃度をELISA法にて検出、濃度測定を試みたが、いずれも非常に低値であった.おそらく膵液中へのmidkineの分泌、移行量は非常に少ないと考えられ、診断に有効とはいえない結果に終わった.次いで膵液中RNAを抽出し、RT-PCRによる検出を試みた.膵癌11例中10例で陽性(91%)であった.また慢性膵炎では5例中2例で陽性(40%)であった.さらに症例数を重ねる必要があるが、診断に有用である可能性が示唆される結果であった.なお免疫染色に関しては、ヒト膵癌組織のサンプルの収集が難航しており、後日検討する予定である.以上より、これまでの研究成果として(1)血清midkineの陽性率は膵癌ではさほど高くはないが、胃癌、大腸癌で早期診断に有用である可能性がある.また(2)膵液ではRT-PCR法が良性疾患との鑑別あるいは早期診断における有用性が期待される.<br />研究課題/領域番号:17790442, 研究期間(年度):2005 – 2006<br />出典：「膵液中および血清中midkineの測定による膵癌診断法の開発」研究成果報告書 課題番号17790442（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790442/)を加工して作成
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大坪, 公士郎 ; Otsubo, Koshiro
概要:
金沢大学附属病院<br />膵癌(PCa)患者37例、膵管内乳頭腫瘍(IPMN)患者18例、慢性膵炎(CP)患者25例を対象とし、内視鏡的に採取した膵液よりDNAを抽出し、methylation specific PCR(MSP)法および一
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部real-time PCRによる定量的MSP法を用いてppENK(breproenkephalin),SARP2(Secreted apoptosis related protein 2),NPTX2(Neuronal pentraxin 2),TFPI-2(tissue factor pathway inhibitor 2)の各種遺伝子につき、メチル化の有無につき検討した。また、PCR-SSCP法とdirect sequence法を用いて、膵液中p53変異の検出も試みた。なお、IPMN18例のうち手術、画像所見より8例を良性、10例を悪性と考えた。ppENKはPCa28例中14例(50.0%)、IPMN15例中4例(26.7%)、CP20例中1例(5.0%)でメチル化を認め、PCa患者ではCP患者に比べ有意にメチル化の頻度が高かった。また、SARP2ではそれぞれ35例中26例(74.2%)、16例中15例(93.8%)、19例中2例(10.5%)、NPTX2ではそれぞれ37例中23例(62.2%)、18例中8例(44.4%)、25例中6例(24.0%)、TFPI-2ではそれぞれ36例中21例(58.3%)、17例中3例(17.6%)、21例中1例(4.8%)でメチル化を認め、SARP2ではPCa患者とIPMN患者はCP患者に比し、NPTX2ではPCa患者はCP患者に比し、TFPI-2ではPCa患者はIPMN患者とCP患者に比し、有意にメチル化の頻度が高かった。なお、NPTX2ではIPMN悪性群は良性群に比し有意にメチル化の頻度が高かった。p53変異はPCa患者で28例中12例(42.9%)に認められたが、慢性膵炎患者においては、20例全例で変異はみられなかった。ppENKのメチル化とp53変異の両者を組み合わせると、28例中19例(67.9%)に遺伝子異常を認めた。以上の結果より、膵液におけるppENK、SARP2、TFPI-2のメチル化は比較的癌特異性が高く、膵癌の遺伝子診断法として有用と悪われる。また、NPTX2のメチル化はIPMNの良悪性の鑑別に関して期待できるものと思われる。さらに、これらの遺伝子のメチル化異常とp58変異とを組み合わせることにより、膵癌の特異的遺伝子診断法として有用性が高まるものと考えられた。<br />研究課題/領域番号:16790377, 研究期間(年度):2004 – 2005<br />出典：「膵癌診断を目指した膵液中癌関連遺伝子のメチル化異常の検索」研究成果報告書 課題番号16790377（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16790377/)を加工して作成
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萱原, 正都 ; Kayahara, Masato
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />保存膵切除標本のよるリンパ節での微小転移検索【対象】従来HE染色でリンパ節転移陰性と判定された9例を対象に微少転移の検索をretrospectiveにおこなった。【方法】5mm間隔連続標本を4μの切片
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に薄切し、HE染色した後に検鏡する従来法と、4μの完全連続切片に対して抗cytokeratin(CK)(抗体CK19抗体を使用)による免疫染色とHE染色を併用した完全連続切片法を比較して微少転移の頻度と臨床的意義を検討した。微小転移とは、従来法では発見できなかったが完全連続切片法にて新たに発見できたすべての癌転移巣と定義した。【結果】9症例、474個のリンパ節に対し完全連続切片法による微小転移の検索を行い、リンパ節を含む16,505切片を評価した。6症例(67%)、10個(2.1%)に微小転移が認められた。微小転移は細胞集塊を形成するか、管腔を形成する転移形式で、single cellでの微小転移は見られなかった。部位別には膵頭前・後部リンパ節に6個(13aが4個、17aが2個)、腸間膜根部リンパ節に4個(14aが2個、14bが1個、14vが1個)であった。症例別では1例が3個に(17a,13a,13a)2例が2個に(14a,14aと13a,14v)3例が1個に(17aと13aと14b)微小転移を認めた。なお、大動脈周囲リンパ節(16)には微小転移は存在しなかった。微小転移の有無と予後との関係を検討したが有意な相関は得られなかった。【まとめ】以上より膵癌におけるリンパ節への微小転移の頻度は予想以上に高いことが判明し、このような膵癌の臨床病理学的特徴を理解したうえでリンパ流を十分考慮した外科治療方法を選択する必要があると考えられた。すなわち、膵癌外科治療においては上腸間膜動脈周囲のリンパ節には早期に転移しやすく、同部位を過不足ないリンパ節郭清を行う必要があると考えられた。<br />Background. Lymph node (LN) status is major determinant of disease recurrence after patients with curative resection for carcinoma of the head of the pancreas. Recent studies in a range of solid tumors have found a high incidence of micrometastases in the regional LNs, in spite of the absence of macroscopic lymph node involvement. In patients with carcinoma of the head of the pancreas, the significance of micrometastases of LNs remains controversial. The clinicopathologic significance of micrometastases in regional LNs without apparent involvements has not been evaluated by using immunohistochemical (IHC) staining for patients with carcinoma of the head of the pancreas.Materials and Methods. Twenty-two patients with carcinoma of the head of the pancreas who underwent curative surgery at the Department of Surgery and Clinical Oncology, Kanazawa University between 1982 and 2001 were diagnosed as no nodal metastases by routine histological examination. Complete serial sections of 4-μm-thick section in 4μM thickness of the LNs were used for searching micrometastases of tumor cells in the lymph nodes. Over 30,000 consecutive slices were stained with H&E or IHC staining.Results. Micrometastases were identified in 6 of 9 patients (66.7%) and in 10 of 474 lymph nodes (2.1%), respectively. Four micrometastases in the lymph nodes were found in Group 13a, two in Group 17a, two in Group 14a, one in Group 14b, and one in Group 14v lymph nodes, respectively. No micrometastasis in the paraaortic LNs was detected. No significant difference was found in overall survival between patients with micrometastases and those without micrometastases (p=0.58).Conclusions. Although the presence of micrometastases in the regional LNs did not affect the survival of patients with carcinoma of the head of the pancreas, complete serial sectioning study was supposed to be one of the new clinicopathologic approaches for accurate evaluation of both the grading of lymphatic spread and pathological staging of the diseases. Therefore, extended lymph node dissection (including Group 12, 13, 14, and 17 lymph nodes) are necessary for patients with carcinoma of the head of the pancreas regarding resection of lymphatic basis.<br />研究課題/領域番号:14571184, 研究期間(年度):2002 – 2004<br />出典：「膵胆道癌における微小転移の検出とその臨床応用」研究成果報告書 課題番号14571184（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-14571184/145711842004kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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