※一部利用できない機能があります
| 1.
論文 |
論文
|
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本課題ではマウスモデルを用いて胃がん組織の炎症性微小環境と腫瘍免疫の関連について解析した。ヒト胃がんを外挿するマウス胃腫瘍組織の微小環境では、M2型マクロファージやCD4陽性T細胞が浸潤し、免疫抑制作用
…
のあるTGF-βシグナルが活性化し、Treg細胞の浸潤が認められたことから、炎症による発がん促進と同時に腫瘍免疫が抑制されている可能性が示された。一方で、Treg枯渇等により免疫抑制機構を阻害すると、自己免疫性胃炎を発症して炎症依存的に腫瘍形成が促進されることが明らかとなった。したがって、炎症と腫瘍免疫のバランス制御は、発がんの促進と抑制に重要に関与していると考えられた。<br />It has been shown that inflammatory responses promote tumorigenesis. On the other hand, tumor immunity suppresses cancer development. In this project, we have examined characteristics of inflammatory microenvironment that was generated in gastric tumors of genetically engineered mouse model. Notably, infiltrated macrophages are polarized to M2 type, and CD4-positive T cells are infiltrated, which promotes tumorigenesis. Moreover, TGF-β signaling is enhanced and regulatory T cells are also infiltrated, suggesting that tumor immunity is suppressed in the inflammatory microenvironment. Importantly, depletion of Treg cells in tumor mouse model induced autoimmune gastritis by inhibition of immune suppression system, and such inflammatory responses further accelerated gastric tumorigenesis. Accordingly, these results suggest that regulation of the balance between inflammation and tumor immunity is important for direction of tumor promotion or suppression.<br />研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換, 研究課題/領域番号:22114005, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
続きを見る
|
||||
| 2.
論文 |
論文
|
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がん発生と密接に関わっている。本研究課題では、感染による炎症反応が胃がん発生を促進する機構について、胃がんマウスモデルを用いて解析した。その結果、細菌感染による自然免疫反
…
応の活性化が、胃腫瘍組織における炎症性微小環境の形成を誘導し、浸潤したマクロファージが産生するTNF-αが腫瘍上皮細胞の未分化性の維持に作用して、腫瘍形成を促進する可能性が示された。この結果により、炎症性微小環境を標的とした胃がんの予防・治療戦略の可能性が示された。<br />Chronic infection with Helicobacter pylori is associated with gastric cancer development. We have investigated the role of inflammation in gastric tumorigenesis using gastric cancer mouse model. Activation of innate immune responses by bacterial infection induced generation of inflammatory microenvironment in gastric tumor tissues, and macrophages are infiltrated and activated. Moreover, we found that macrophage-expressing TNF-alpha plays a role in tumorigenesis through maintenance of tumor cells in undifferentiated status. These results indicate that targeting inflammatory microenvironment will be a possible preventive or therapeutic strategy against gastric cancer.<br />研究課題/領域番号:13555218, 研究期間(年度):2010-04-01 - 2015-03-31
続きを見る
|
||||
| 3.
論文 |
論文
|
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
TGF-βシグナル遮断とCOX-2/PGE_2経路の相互作用による、胃がん発生への関与を解析するための新規マウスモデル作製を試みた。TGF-β受容体遺伝子を条件付きに欠損させるため、胃粘膜で特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスを作製
…
した。その結果、発現に使用したK19遺伝子プロモーターは発生初期に全身で一過性に発現することや、成熟マウスにおいては転写活性が極めて低いことなどが明らかとなり、K19以外のプロモーターの使用が必要であることがわかった。<br />To generate a novel mouse model in which TGF-βsignaling is blocked and COX-2/PGE_2 pathway is activated, we tried construction of transgenic mice expressing Cre in gastric epithelial cells using K19 gene promoter. However, we found that K19 promoter is active in whole body during embryogenesis and its expression efficiency is very low in adult stomach, indicating that other promoter than K19 is required for future construction of stomach specific Cre mice.<br />研究課題/領域番号:21390118, 研究期間(年度):2009-2011
続きを見る
|
||||
| 4.
論文 |
論文
|
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
遺伝子変異によるWntシグナルの恒常的亢進は胃がん発生の原因として知られている。一方、腫瘍組織では炎症性プロスタグランジンであるPGE2 の産生が誘導され、発がんを促進している。本研究では、胃がん発生におけるWnt シグナルとPGE2 経路
…
の相互作用について解析を行ない、PGE2 依存的に発生する炎症反応がマクロファージからのTNF-α産生を誘導し、TNF-αが胃がん細胞のWnt シグナル亢進に作用して発がんを促進する可能性を初めて明らかにた。<br />研究課題/領域番号:19390111, 研究期間(年度):2007-2008<br />出典：「胃発癌過程でのPGE2によるWntシグナル活性化へ及ぼす影響の解明」研究成果報告書 課題番号19390111（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19390111/19390111seika/)を加工して作成
続きを見る
|
||||
| 5.
論文 |
論文
|
大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
Wntシグナルの亢進は胃癌発生の重要な原因のひとつであると考えられている。また、胃癌組織では、プロスタグランジン合成酵素のCOX-2とプロスタグランジンE_2(PGE_2)変換酵素のmPGES-1の発現誘導も認められており、これらにより産生
…
されるPGE2が胃癌発生に重要であると考えられている。しかし、WntシグナルとPGE_2経路の相互作用については不明な点が多かった。そこで、それぞれのシグナル経路を胃粘膜上皮で活性化させた2系統のトランスジェニックマウスを作製して交配実験を行ない、各シグナルの単独および相互作用による胃癌発生への影響について研究を行なった。胃粘膜上皮でWmtシグナルを活性化したK19-Wnt1マウスでは、未分化な上皮細胞のマーカーであるTFF2の陽性細胞数が増加し、細胞分化の抑制が認められた。また、このモデルでは胃粘膜に微小隆起病変が発生し、組織学的には異形性を伴う前癌病変であった。これらは、腫瘍形成には至らなかったので、Wntシグナル亢進は発癌の引き金になり得るが、それだけでは発癌に十分ではないと考えられた。一方、胃粘膜でPGE2産生を亢進したK19-C2mEマウスは、胃粘膜上皮でCOX-2とmPGES-1を同時に発現している。このマウスでは、粘液細胞化生をともなう過形成病変が認められた。すなわち、PGE2経路は細胞増殖の亢進と分化方向の制御に重要である可能性が考えられた。しかし、PGE2シグナル亢進だけでは異形性病変は発生しなかった。多くのヒト胃癌組織ではWntシグナルとPGE2経路の双方が亢進していると考えられるので、双方のマウスモデルを交配してダブルトランスジェニックマウス(K19-Wnt1/C2mE)を作製した。その結果、異形性を伴う胃癌発生が全ての個体で認められた。したがって、WntとPGE2の双方の活性化により胃癌が発生する事が明らかとなった。<br />Accumulating evidence indicates that the Wnt signaling as well as prostaglandin E_2 (PGE_2), a downstream product of cyclooxygenase 2 (COX-2), plays a key role in gastric tumorigenesis. However, the molecular mechanism remains poorly understood how the Wnt and PGE_2 pathways contribute to gastric tumorigenesis. To investigate their roles in gastric cancer, we have generated transgenic mice activating both pathways in the gastric epithelial cells, and examined their phenotypes. First, we constructed K19-C2mE mice that expressed COX-2 and mPGES-1 in the gastric mucosa using the keratin 19 (K19) promoter. mPGES-1 is a PGE_2 converting enzyme induced simultaneously with COX-2 in a variety of cancers. K19-C2mE mice showed mucous cell metaplasia and hyperplasia in the glandular stomach with heavy macrophage accumulation. Activation of mucosal macrophages and inflammatory response were responsible for metaplastic hyperplasia in K19-C2mE mice. We next constructed K19-Wntl transgenic mice expressing Wntl in the gastric mucosa under the control of K19 promoter. K19-Wntl mice had a significant suppression of epithelial differentiation, and developed small preneoplastic lesions consisting of undifferentiated epithelial cells with macrophage accumulation. However, K19-Wntl mice did not develop gastric tumors. We then crossed K19-Wnt1 mice with K19-C2mE to obtain K19-Wnt1/C2mE compound transgenic mice. Importantly, increase of PGE_2 through induction of COX-2 and mPGES-1 in the K19-Wnt1 mice converted the preneoplastic lesions into malignant gastric tumors. These results indicate that simultaneous activation of both Wnt and PGE_2 pathways causes malignant gastric tumors. Accordingly, K19-Wntl/C2mE mouse model is a useful, tool to study the genetic mechanism of gastric carcinogenesis through activation of the Wnt and PGE_2 pathways.<br />研究課題/領域番号:17390114, 研究期間(年度):2005-2006<br />出典：「胃癌発生におけるWntシグナル亢進とCOX-2発現誘導の相互作用」研究成果報告書 課題番号17390114 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
続きを見る
|
