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北野, 慎治
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻機能再建学<br />生検時に採取した骨肉腫組織20例に対して,免疫組織化学及びTUNEL法により,骨肉腫組織におけるFasL発現強度,発現率及び組織内のCD8陽性細胞数.アポトーシス細胞数を調査し,
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これらの因子と臨床治療成績との関連について検討した.骨肉腫細胞の大多数はFasLを発現し,骨肉腫組織に浸潤してきたFas陽性細胞障害性Tリンパ球(CTL)が骨肉腫細胞と直接接触した際に,腫瘍表面のFasLがFas陽性CTLをアポトーシスに導く攻撃を行うことにより,腫瘍免疫監視機構から回避している可能性が示された.骨肉腫細胞におけるFasLの発現は,臨床治療成績とは相関しなかったが,FasL発現形質の獲得は骨肉腫発生早期に生じる現象で,骨肉腫のごく初期の発生段階及び転移形成において重要な役割を果たしていると考えられた<br />原著論文
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渡邉, 卓也
概要:
金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳機能制御学<br />神経膠芽腫における染色体12番長腕12q22-23のヘテロ接合性の喪失(LOH)とApaf-1の不活化を検討した.対象は,神経膠芽腫33例で染色体12q22-23LOHとApaf
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-1発現の関与,p53遺伝子異常およびEGFR遺伝子増幅との関係を検討した.33例中14例(42%)にLOHを認め,14例中Apaf-1 mRNAの低発現は9例(69%),Apaf-1陰性反応は12例(86%)で,染色体12q22-23LOHとApaf-1 mRNAおよび蛋白の低発現は有意に相関した.p53遺伝子変異は13例(39%),EGFR遺伝子増幅は8例(24%)に認め,両者は互いに相容れない関係で,染色体12q22-23LOHと両者に相関関係はなかった.p53,EGFRいずれの遺伝子異常も有さず染色体12q22-23のアレル情報が得られた9例中6例(67%)にLOHを認め,LOHまたはp53遺伝子異常のいずれかを有するものは23例(70%)に上った.本疾患では「p53-Apaf-1」アポトーシス経路の破綻が考えられた<br />原著論文
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伊藤, 正明
概要:
金沢大学大学院医学研究科脳医科学専攻神経分布路形態形成学<br />ラット膝関節の発生学的研究を行った.方法は,Wister系ラット胎仔の膝関節を用い,関節腔および十字靱帯の脛骨付着部の形成過程を観察した.関節腔の形成は2つの骨原基の介在領
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域(IZ)の間葉細胞凝集塊の中間層(IMZ)でなされたが,アポトーシスの関与は認めなかった.IMZの扁平な細胞の一部で細胞質の空胞化,核の濃染を認め,数層の配列が伸張・扁平化して紡錘形細胞となり,2層構造となった.残りの細胞はやや扁平な軟骨芽細胞となり,外層に組み込まれた.コラーゲン線維は網目状であったが,IMZでは密度が低く,関節面に平行に配列していた.関節腔はパラフィン切片ではE16.5に扁平化した細胞間で,樹脂切片ではE18に紡錘形細胞間で形成され,いずれもE19で関節腔が完成した.十字靱帯の脛骨付着部では軟骨膜の形成はなく,コラーゲン線維束の軟骨内での発達と円形細胞の柱状配列の段階的変化を認めた<br />原著論文
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齋藤, 孝仁
概要:
金沢大学医第1内科<br />BALB/cマウスおよび機能的Fas欠損マウスC3H/lprマウスの培養肝内胆管上皮およびPBC肝組織を用い,免疫組織化学的および分子生物学的に胆管上皮アポトーシスの発生機序を検討した.BALB/cマウス肝内胆
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管上皮培養系にNFκB阻害剤であるラクタシスチンを添加した結果,6～12時間後にアポトーシスの亢進がみられた.同時期にFas/Fas-L発現が亢進し,又,2～6時間でFas-LmRNA発現が亢進した.Fas/Fas-L系がNFκB阻害による胆管上皮アポトーシス機序の一つであることが示唆された.これらの結果マウス培養肝内胆管上皮およびヒト肝組織を用いた検討で,NFκB減少状態,IL1β発現減少状態が,肝内胆管上皮のアポトーシスに関連し,最終的なエフェクタープロセスとしてFas/Fas-L系の関与が示唆された<br />原著論文
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原田, 憲一 ; 一瀬, 久美子 ; 中沼, 安二
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元雄, 良治 ; 澤武, 紀雄
概要:
PAPは正常膵にはほとんど発現せず, 急性膵炎時に膵腺房細胞に強く誘導される膵炎特異蛋白である. 血清PAP値は膵炎発症後6時間目より上昇するが, ピーク値は通常3日から7日目にみられ, 48時間以内の値のみではPAP測定の意義は少ない.
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全経過中のPAPのピーク値は急性膵炎の重症度やCT gradeと比例し, とくに経過中に状態が改善する例ではPAPは低下し, 治癒を反映して正常化する. 一方, 経過中に感染などを合併したり重症化すると血清PAP値は上昇が遷延化する. 以上のように, 血清PAPの動態は急性膵炎の重症化予知, 予後予測, 治癒判定に応用できることが期待される.
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永長, 一茂 ; Nagaosa , Kazushige
概要:
弘前大学 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />生体内の不要な細胞は細胞死が誘導され、食細胞により速やかに貪食される。貪食受容体のDraperとintegrin βνを欠いたショウジョウバエでは成長が遅れることから、貪食受容体を介した
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死細胞貪食が個体の成長期間を調節すると仮定し、その仕組みを検証した。食細胞を用いた実験により、死細胞貪食後の細胞では成長促進に関係する遺伝子Bの発現が増加すること、Bの転写抑制因子Cの発現が低下すること、およびCの転写抑制因子Aが活性化することがわかった。よって、貪食後の細胞ではAが活性化してCの発現量が低下することで、Cに発現を抑えられていたBの発現量が増加し、個体の成長が促される仕組みが予想された。<br />Unwanted cells are induced cell death, then phagocytes recognize them using phagocytosis receptor(s) and engulfed. Our previous experiments showed that a Drosophila lacking phagocytosis receptors, Draper and integrin beta-nu, took longer time to develop into adults. This results hypothesized that phagocytosis receptor-mediated phagocytosis controlled ontogenetic growth. To be clear that, phagocytosing phagocyte was subjected to DNA microarray analysis and gel-shift assay. I found; 1) expression level of growth-related gene B was up-regulated, 2) amount of a repressor C which suppresses transcription of the gene B was decreased, and 3) another repressor A which suppresses transcription of the gene C was activated. These findings support the hypothesis.<br />研究課題/領域番号:25440044, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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井上, 啓 ; Inoue, Hiroshi
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />脂肪肝における再生障害は、脂肪肝での術後合併症や非アルコール性脂肪肝炎の発症と密接に関与している。脂肪肝再生障害は、再生過程における肝細胞死の亢進により引き起こされることが知られ、軽度脂肪肝ではアポトー
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シス、高度脂肪肝ではネクローシスが増強する。様々なストレスに対し共通する生体応答として、eIF2αリン酸化を介した統合的ストレス応答が知られている。代表者は、肝臓の再生・代謝の制御メカニズムの解明に取り組み、その過程で、統合的ストレス応答の増大に応じ、脂肪肝再生過程で、肝小葉内に散在する細胞死の増加とともに、広範な壊死巣が出現することを明らかにしている。また、統合的ストレス応答増強による肝細胞死の増加が転写因子CHOP依存的である事、肝再生過程で壊死巣の出現と肝臓TNFα・RIP3発現と相関する事を見出している。そこで、本研究では、統合的ストレス応答に伴う脂肪肝再生過程での細胞死制御メカニズムの解明を目的としている。本年度には、脂肪肝において、統合的ストレス応答を引き起こす肝臓炎症が、迷走神経制御異常により誘導されることを報告している。迷走神経切除モデルでは切除後肝再生障害が起こることが知られているが、脂肪肝マウスモデルでは、迷走神経活動の変動が消失し、慢性的な活性抑制状態である可能性を見出している。また、統合的ストレス応答において活性化される転写因子が、RIP3発現誘導に重要な役割を担うことも明らかにしている。当該転写因子のノックアウトモデルでは脂肪肝において、肝再生障害が軽減し、再生過程のアポトーシスは残存するものの、RIP3依存性のネクローシスが消失する。これらの知見は、統合的ストレス応答に伴い、RIP3依存性細胞死が、CHOP依存性アポトーシスとは異なるメカニズムで誘導される可能性を示唆している。<br />研究課題/領域番号:15H01373, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2017-03-31
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ASCを標的とした細胞死を誘導する薬剤を探索する目的で、昨年度に引き続き対照細胞株(HEK293細胞)と比較してASC遺伝子導入細胞株MAIL8細胞を選択的に傷害する天然物や化合物の探索を行った。本特定
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領域の化学療法基盤情報支援班より約300種類の化合物の提供を受け、スクリーニングを行ったところ、2種類の化合物が比較的選択的にMAIL8細胞に細胞死を誘導した。一方、昨年度海洋微生物抽出液の分画中にMAIL8に比較的選択的に細胞死を誘導する活性を見出し、HPLCによる精製を試みた。MAIL8細胞に対する細胞死誘導活性を有する物質を精製し、NMRで構造決定したところ、malforminの一種であることが判明した。しかしこの物質の細胞死誘導活性はMAIL8細胞に選択性を示さなかった。MAIL8選択的な細胞死を誘導する活性のピークは微量で構造決定に至っていない。また、昨年度作成したASC遺伝子とその上流5kbを含むヒトゲノム領域のASCコード領域の3'端にGFP cDNAを挿入したコンストラクトをASC陽性メラノーマ細胞株G361とASC陰性メラノーマ細胞株C32TGに導入したところ、前者でのみASC-GFP融合蛋白の発現が検出された。後者の細胞株をインジケーター細胞として、ASCの発現を誘導しうる化合物、天然物の探索を行ったが、ASCの発現を有意に誘導できる物質は発見できなかった。我々はこれまで、種々のがん細胞のASCを活性化するとアポトーシスが誘導されることを示してきたが、本研究の過程で、ヒト大腸腺癌細胞株COLO205ではASCの活性化によりネクローシスが誘導されることを発見した。この細胞死はカテプシンBやV-ATPaseに対する阻害剤で抑制されることから、リソゾームが関与することが示唆された。<br />研究課題/領域番号:20013015, 研究期間(年度):2008 – 2009
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論文 |
論文
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須田, 貴司 ; Suda, Takashi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />ASCはCARD12等と結合してアポトーシスと炎症のシグナルを伝達する細胞質アダプター蛋白である。我々は、CARD12とmuramy1 dipeptide(MDP)刺激で活性化するNod2の融合蛋白(C
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12N2)を用い、MDPでASCを特異的に活性化する実験系を開発し、ASCはがん細胞にアポトーシスとIL-8産生を誘導すること、後者の応答にNF-KBとAP-1の活性化が寄与していることを示してきた。昨年度はAP-1活性化の分子機構を解明し、ヒト胃癌細胞株NUGC4にC12N2とASCを安定導入した細胞株(NUC12N2)の腫瘍をヌードマウスに形成させ、MDPを投与すると腫瘍が完全に退縮することを示した。,本年度は、以下の点を明らかにした。1)ASCの活性化により転写因子 STAT1,ISGF3,STAT3,NFATの内STAT3のみが活性化されること、STAT3の活性化はAP-1とNF-kBに依存した2次的な応答であることを示した。2)DNAマイクロアレー解析でASCの活性化により誘導される遺伝子を網羅的に解析し、転写関連(24%)、炎症関連(21%)、細胞死関連(16%)を含む75種類の遺伝子が有意に誘導されることを示した。3)NUC12N2またはNUGC4の腫瘍を形成させたヌードマウスにMDPを投与し、24時間後の腫瘍組織のアポトーシス細胞をTUNEL法で染色したところ、NUC12N2腫瘍組織でのみ、著しいアポトーシスが検出された。また、NUC12N2にNUGC4を5%以上混入させた場合には、MDP投与で腫瘍が拒絶されなかったことから、このがん治療モデルにおける腫瘍退縮はがん細胞のアポトーシスによるもので、炎症反応による周囲のがん細胞の巻き込み排除はほとんど寄与していないことが示された。<br />研究課題/領域番号:18013022, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「ASC依存性AP-1活性化機構の解明とASCのがん分子標的としての可能性の検討」研究成果報告書 課題番号18013022（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18013022/)を加工して作成
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