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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />細胞周期のチェックポイントに検知されて修復過程に入った異常細胞のうち、完全修復に至らなかった細胞はアポトーシス依存的に貪食除去されると考えられる。しかし、貪食の必要性は示されていない。研究代表者は、チ
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ェックポイントとアポトーシスを同時に阻害して発癌を起こさせるショウジョウバエ実験系において、アポトーシスではなく貪食を阻害した時の発癌の有無を調べることにした。発癌が起これば、癌細胞予備軍の除去にアポトーシスだけでなく貪食も必要と結論される。最初の1年半をかけて発癌モデルが完成し、貪食の必要性をみる動物の作成に入った。しかし、研究期間内に完成せず、当初の目的を達成することができなかった。<br />During cell division cycle, the check point system scrutinizes cells if they possess defects. Cells found to bear defects get off the cycle for repair, and those not repaired completely undergo apoptosis-dependent phagocytosis. Although the requirement of apoptosis has been shown, that of phagocytosis remains to be known. In a model system using fruit fly Drosophila, cancer develops when both check point and apoptosis are inhibited. We aimed at examining the occurrence of cancer when phagocytosis, not apoptosis, is inhibited together with check point. We succeeded in establishing a cancer model spending first 1 and half years and started to generate animals with defects in check point and phagocytosis. However, we were unable to achieve it before the period of time for this research ended. Therefore, we could not accomplish the purpose.<br />研究課題/領域番号:26650030, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学薬学系<br />まず、アポトーシス細胞の貪食を担う受容体を欠損させたショウジョウバエを作成した。その動物では幼虫の期間が長くなり、アポトーシス細胞除去が動物個体の成長に必要とされることがわかった。続いて、貪食不全により残存する負け
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組細胞の性質を調べるため、貪食受容体欠損動物にCell Competitionをモザイク状に起こす変異を導入した。しかし、本研究の期間内にその個体の解析を完了させるに至らなかった。<br />We generated a Drosophila line that lacks receptors responsible for the phagocytic removal of apoptotic cells. These flies had prolonged larval stage, indicating the importance of apoptotic cell clearance in growth. To determine the characteristic of' loser cells', which remain in animals due to a defect in phagocytosis, a mosaic mutation for artificial cell competition was introduced into a phagocytosis-deficient fly line. However, we could not complete the examination of these flies within the allocated research period.<br />研究課題/領域番号:22657033, 研究期間(年度):2010-2011
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究では、アポトーシス細胞除去に働くショウジョウバエの貪食受容体Draperの働き方が調べられ、以下の成果が得られた。まず、Draperの働きには細胞内領域にあるNPxYモチーフ中のチロシン残基が必
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要であり、これがリン酸化を受けて貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。次に、Draperのリガンドとして小胞体タンパク質CaBP1とホスファチジルセリンが新たに見いだされた。さらに、Draperとは別経路で働く第二の受容体としてインテグリンαPS3-βνが同定された。<br />The modes of action of Draper, an engulfment receptor responsible for the phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila, were investigated. Draper underwent tyrosine phosphorylation at the motif NPxY when phagocytes recognized apoptotic cells. This tyrosine residue was required for Draper to transmit signals for the induction of phagocytosis. The endoplasmic reticulum protein CaBP1 and the membrane phospholipid phosphatidylserine were found to serve as ligands for Draper. In addition, integrin αPS3-βν was identified as another engulfment receptor that functions independent of Draper.<br />研究課題/領域番号:22370049, 研究期間(年度):2010-2012
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学薬学系<br />線虫の貪食受容体CED-1に相当するショウジョウバエのDraperは、血球細胞及びグリア細胞によるアポトーシス細胞の貪食除去に必要とされる。本研究では、Draperが認識するアポトーシス細胞側の目印分子が探索され、
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研究代表者らがPretaporterと名付けた小胞体タンパク質が見いだされた。Pretaporterはアポトーシス時に小胞体から細胞表層に移動してDraperに認識されるようになると考えられた。また、Pretaporterの結合によりDraperのチロシンリン酸化が促され、それを契機にして細胞内に貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。<br />研究課題/領域番号:19370051, 研究期間(年度):2007-2009
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />哺乳動物精子形成の全過程を通じて、精子形成細胞は精巣内体細胞のセルトリ細胞と密に接触している..この細胞接着が,精子形成細胞に精子分化を促し,さらにアポトーシスを起こした精子形成細胞のセルトリ細胞によ
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る貧食に重要だと考えられる。本研究では,上記ふたつの現象に関与する分子の機能と発現を解析した。Tpx-1の機能と発現筆者らは両細胞の接着に関わるタンパク質Tpx-1を発現法によりクローニングした。ラット精巣細胞の初代培養に抗Tpx-1抗体を添加したところ,両細胞の接着が阻害されると同時に精子形成細胞における精巣特異的な遺伝子発現誘導が低下した。Tpx-1はアミノ末端付近の疎水性アミノ酸のクラスターに依存して分泌された。構造活性相関の解析により,アミノ末端側101個のアミノ酸の領域で十分な細胞接着活性が得られることが判明した。Tpx-1のmRNAはパキテン期精母細胞でタンパクはそれよりやや遅れて生産が始まることがわかった。以上より、Tpx-1は精母細胞以降の精子形成細胞で生産されて分泌され,精子形成細胞をセルトリ細胞へ接着させて分化誘導信号を精子形成細胞へ伝える分子であると考えられた。SR-BIの機能と発現これまでの筆者らの研究により,クラスBスカベンジャーレセプタータイプI(SR-BI)はセルトリ細胞が精子形成細胞を貧食する際の受容体だと予想される。貧食反応に抗SR-BI抗体あるいはSR-BIの特異リガンドのひとつである高密度リポタンパクを添加すると,いずれの場合も貧食が阻害された。また,抗体を利用してラット精巣におけるSR-BIの発現を解析したところ,生後間もない時期からセルトリ細胞にのみ存在することがわかった。これらの結果を昨年度までの成果と合わせて考察し,SR-BIはセルトリ細胞の貧食受容体だと結論された。<br />研究課題/領域番号:10160208, 研究期間(年度):1998<br />出典：「哺乳動物精子形成細胞の分化と死の調節機構の解析」研究成果報告書 課題番号10160208（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10160208/)を加工して作成
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アポトーシス細胞表層へのホスファチジルセリンの露出機構の解析多くのアポトーシス細胞では膜リン脂質のひとつであるホスファチジルセリン(PS)が,細胞膜内側層から外側層へ移行して,食細胞に認識される目印分
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子として働く。このアポトーシス細胞におけるPS露出の機構を解明するために,細胞膜中でのPSの移動を規定する酵素を新たにクローニングあるいは他の研究者より供与してもらい解析を進めた。しかし,研究開始後にこれらのタンパク質がPS移動酵素の本体ではないことが判明した。そのため,あらためて真の酵素を同定するには時間がかかりすぎると考え,この課題の展開を断念した。新規貧食目印分子PH2抗原の性状及びアポトーシス細胞表層への移動機構の解析アポトーシス細胞全体を免疫原として作成されたモノクローナル抗体群をスクリーニングすることにより,マクロファージによるアポトーシス細胞の貧食反応を阻害するクローンPH2を同定した。PH2が認職する抗原は新規貧食目印分子と予想されるため,その性質と細胞内局在性を調べた。その結果,PH2抗原はタンパク質であり,正常細胞内の膜構造部分に存在することがわかった。さらに解析を進め,PH2抗原の少なくとも一部がトランスゴルジに局在することが判明した。よって,アポトーシス誘導時に,「トランスゴルジ→エンドソーム→細胞膜」という小胞輸送を経て,PH2抗原が細胞表層に露出して貧食目印となることが示唆された。アポトーシス細胞表層へのリボソームタンパク質の移動の解析アポトーシス細胞におけるリボソームの構造変化を調べた。その結果,アポトーシスの後期段階に,調べた28種類のヒトリボソームタンパク質のうち3種類が分解してリボソームから離脱することがわかった。さらに,6種類のリボソームタンパク質がアポトーシス時に細胞表層に検出されるようになることが見いだされた。よって,アポトーシス細胞において,リボソームタンパク質がリボソームを離れて細胞表層に移動し,貧食目印として働く可能性が初めて示唆された。<br />Mechanism of phosphatidylserine externalization in apoptotic cellsIn order to elucidate the mechanism by which the membrane phospholipid phosphatidylserine (PS) translocates from the inner to the outer leaflet of the membrane bilayer and serves as a phagocytosis marker, we examined changes in the amount and activity of candidate enzymes responsible for the localization of PS in apoptotic cells. We have cloned a gene coding for presumed amino phospholipid translocase and obtained other candidate enzymes, but all of them turned out to be unrelated to the aimed enzymes. We thus gave up this project.Analysis of candidate novel phagocytosis markerWe generated a monoclonal antibody named PH2 that inhibits macrophage phagocytosis of apoptotic cells. The antigen recognized by PH2 was thus considered to be a novel phagocytosis marker. We then characterized the PH2 antigen and found that it consists of protein and is localized to the membranous structures in normal cells. Furthermore, some fractions of the antigen was detectable in trans-Golgi. These results suggest that the PH2 antigen undergoes membrane vesicle transport and is exposed to cell surface upon apoptosis induction.Externalization of ribosomal proteins in apoptotic callsWe determined structural change of ribosomes during apoptosis. When 28 out of 79 kinds of human ribosomal proteins were analyzed, 3 proteins were found to be degraded and released from ribosomes in apoptotic cells. In addition, 6 ribosomal proteins became detectable on cell surface upon apoptosis. These results suggest that some ribosomal proteins move from the ribosome to cell surface during apoptosis and serve as phagocytosis markers.<br />研究課題/領域番号:12680630, 研究期間(年度):2000 – 2001<br />出典：「アポトーシス細胞における貧食目印分子の出現機構の解析」研究成果報告書 課題番号12680630（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12680630）を加工して作成
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