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永長, 一茂 ; Nagaosa , Kazushige
概要:
弘前大学 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />生体内の不要な細胞は細胞死が誘導され、食細胞により速やかに貪食される。貪食受容体のDraperとintegrin βνを欠いたショウジョウバエでは成長が遅れることから、貪食受容体を介した
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死細胞貪食が個体の成長期間を調節すると仮定し、その仕組みを検証した。食細胞を用いた実験により、死細胞貪食後の細胞では成長促進に関係する遺伝子Bの発現が増加すること、Bの転写抑制因子Cの発現が低下すること、およびCの転写抑制因子Aが活性化することがわかった。よって、貪食後の細胞ではAが活性化してCの発現量が低下することで、Cに発現を抑えられていたBの発現量が増加し、個体の成長が促される仕組みが予想された。<br />Unwanted cells are induced cell death, then phagocytes recognize them using phagocytosis receptor(s) and engulfed. Our previous experiments showed that a Drosophila lacking phagocytosis receptors, Draper and integrin beta-nu, took longer time to develop into adults. This results hypothesized that phagocytosis receptor-mediated phagocytosis controlled ontogenetic growth. To be clear that, phagocytosing phagocyte was subjected to DNA microarray analysis and gel-shift assay. I found; 1) expression level of growth-related gene B was up-regulated, 2) amount of a repressor C which suppresses transcription of the gene B was decreased, and 3) another repressor A which suppresses transcription of the gene C was activated. These findings support the hypothesis.<br />研究課題/領域番号:25440044, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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華山, 力成 ; Hanayama, Rikinari
概要:
アポトーシス細胞は、ホスファチジルセリン(PS)を細胞膜の外側に提示し、これをマクロファージなどの食細胞が認識して貪食する。私たちは、マクロファージ上の蛋白質TIM4がこのPSと結合することによりアポトーシス細胞をマクロファージに繋ぎ止める
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一方、マクロファージから分泌されるMFG-E8がPSと結合し、マクロファージ上のインテグリンと橋渡しをすることにより、アポトーシス細胞を取り込むことを見出した。<br />Apoptotic cells are engulfed by macrophages by recognizing phosphatidylserine (PS). We found that Tim4 receptor on macrophages tethers apoptotic cells to macrophages by binding PS, and MFG-E8 secreted from macrophages binds to PS and stimulates the engulfment by binding to integrin on macrophages.<br />研究課題/領域番号:13555218, 研究期間(年度):2010-2012
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />細胞周期のチェックポイントに検知されて修復過程に入った異常細胞のうち、完全修復に至らなかった細胞はアポトーシス依存的に貪食除去されると考えられる。しかし、貪食の必要性は示されていない。研究代表者は、チ
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ェックポイントとアポトーシスを同時に阻害して発癌を起こさせるショウジョウバエ実験系において、アポトーシスではなく貪食を阻害した時の発癌の有無を調べることにした。発癌が起これば、癌細胞予備軍の除去にアポトーシスだけでなく貪食も必要と結論される。最初の1年半をかけて発癌モデルが完成し、貪食の必要性をみる動物の作成に入った。しかし、研究期間内に完成せず、当初の目的を達成することができなかった。<br />During cell division cycle, the check point system scrutinizes cells if they possess defects. Cells found to bear defects get off the cycle for repair, and those not repaired completely undergo apoptosis-dependent phagocytosis. Although the requirement of apoptosis has been shown, that of phagocytosis remains to be known. In a model system using fruit fly Drosophila, cancer develops when both check point and apoptosis are inhibited. We aimed at examining the occurrence of cancer when phagocytosis, not apoptosis, is inhibited together with check point. We succeeded in establishing a cancer model spending first 1 and half years and started to generate animals with defects in check point and phagocytosis. However, we were unable to achieve it before the period of time for this research ended. Therefore, we could not accomplish the purpose.<br />研究課題/領域番号:26650030, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究では、アポトーシス細胞除去に働くショウジョウバエの貪食受容体Draperの働き方が調べられ、以下の成果が得られた。まず、Draperの働きには細胞内領域にあるNPxYモチーフ中のチロシン残基が必
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要であり、これがリン酸化を受けて貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。次に、Draperのリガンドとして小胞体タンパク質CaBP1とホスファチジルセリンが新たに見いだされた。さらに、Draperとは別経路で働く第二の受容体としてインテグリンαPS3-βνが同定された。<br />The modes of action of Draper, an engulfment receptor responsible for the phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila, were investigated. Draper underwent tyrosine phosphorylation at the motif NPxY when phagocytes recognized apoptotic cells. This tyrosine residue was required for Draper to transmit signals for the induction of phagocytosis. The endoplasmic reticulum protein CaBP1 and the membrane phospholipid phosphatidylserine were found to serve as ligands for Draper. In addition, integrin αPS3-βν was identified as another engulfment receptor that functions independent of Draper.<br />研究課題/領域番号:22370049, 研究期間(年度):2010-2012
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学薬学系<br />線虫の貪食受容体CED-1に相当するショウジョウバエのDraperは、血球細胞及びグリア細胞によるアポトーシス細胞の貪食除去に必要とされる。本研究では、Draperが認識するアポトーシス細胞側の目印分子が探索され、
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研究代表者らがPretaporterと名付けた小胞体タンパク質が見いだされた。Pretaporterはアポトーシス時に小胞体から細胞表層に移動してDraperに認識されるようになると考えられた。また、Pretaporterの結合によりDraperのチロシンリン酸化が促され、それを契機にして細胞内に貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。<br />研究課題/領域番号:19370051, 研究期間(年度):2007-2009
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戸田, 聡 ; Toda, Satoshi
概要:
マクロファージは、死細胞や赤血球が排出した核の表面に露出されるホスファチジルセリンを認識し、それらを貪食する。本研究は、貪食を促進する因子を同定するため、次世代シーケンスを用いた貪食能の機能スクリーニング法を樹立することを目的とした。死細胞
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の貪食能のない浮遊系細胞株Ba/F3に、腹腔の常在マクロファージから調製したcDNAライブラリーを導入し、死細胞を貪食したBa/F3細胞をソーティングすることを繰り返した。その結果、貪食能を獲得したBa/F3細胞が濃縮され、次世代シーケンスを使ってその細胞集団に導入されたcDNAを網羅的に調べたところ、貪食に関与する因子が複数検出された。<br />Macrophages recognize phosphatidylserine exposed on apoptotic cells and nuclei expelled from erythroblasts to engulf them. To identify factors that promote the engulfment, I aim to establish a functional screening system for engulfment of apoptotic cells with next generation sequence. I introduced cDNA library of resident peritoneal macrophages into a suspension cell line, Ba/F3, which has no ability to engulf apoptotic cells. Then I sorted Ba/F3 cells which engulfed apoptotic cells. Ba/F3 cells which acquired engulfment ability were enriched and I read cDNA sequences integrated in the cells with next generation sequence. As a result, several genes which have an ability to promote engulfment of apoptotic cells were detected.<br />研究課題/領域番号:26893120, 研究期間(年度):2014-08-29 - 2015-03-31
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白土, 明子 ; Shiratsuchi, Akiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アポトーシス細胞表面には貪食目印分子が出現し、これが食細胞の受容体に認識されることによりアポトーシス細胞選択的な貪食が規定される。平成14年度は、前年度の成果をふまえて精巣セルトリ細胞の貪食誘導機構を
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解析した。また、新規課題としてマクロファージ遊走の分子機構を検討した。1)SR-BIとPSを介した貪食反応の情報伝達機構と生理学的意義セルトリ細胞は貪食受容体SR-BIを使ってアポトーシス精子形成細胞表層のホスファチジルセリン(PS)を認識し、両者の直接結合により貪食誘導する。本研究により、膜貫通タンパク質であるSR-BIは既知貪食誘導アダプター分子CED-6とセルトリ細胞内で結合することがわかった。しかし、SR-BIの細胞内領域にはCED-6結合領域は存在せず、両者は間接的に結合して情報伝達すると考えられた。一方、PS結合タンパク質アネキシンVまたはSR-BIのPS結合領域を精巣精細管に注入すると、組織中のアポトーシス精子形成細胞数の増加と産生される精子数の減少とが認められた。したがって、アポトーシス細胞貪食反応は精子形成の進行に必要であると考えられた。2)マクロファージ遊走因子産生と貪食機構哺乳類卵巣では退縮時黄体に黄体細胞のアポトーシスとマクロファージ浸潤とが観察され、マクロファージ遊走因子macrophage chemoattractant protein-1(MCP-1)の発現誘導も認められる。今回の解析により、発情期ラットで非アポトーシス黄体細胞がMCP-1を発現するとわかった。また、アポトーシスとMCP-1発現とはいずれも酸化ストレスが原因となって誘導されることが判明した。これより、マクロファージは性周期に伴って黄体内で産生されるMCP-1濃度変化を感知して、アポトーシス細胞周辺に移動すると考えられ、これによりアポトーシス黄体細胞が貪食除去されると予想された。<br />研究課題/領域番号:13780500, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「貪食による要除去細胞排除の分子機構」研究成果報告書 課題番号13780500（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13780500/)を加工して作成
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