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図書 |
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吉森保, 水島昇, 中戸川仁編集
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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辻, 亮 ; Tsuji, Akira
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />オートファジーは細胞内蛋白分解系の重要な機構で、恒常性維持のために不要な蛋白等を順次分解し、再利用する役割をしている。癌細胞は代謝要求性が高く、オートファジーによる自己分解を介したアミノ酸や脂肪酸、糖
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質の供給は、その生存、増殖に寄与する。上咽頭癌組織を用いた実験で、化学療法前後におけるオートファジー関連タンパクのBeclin1の発現を免疫組織学的に検討したところ、化学療法前と比べ化学療法後でオートファジーが増加していることが分かった。さらに上咽頭癌細胞株を用いた実験で、頭頸部癌のキードラッグであるシスプラチンを加え、そこにオートファジー抑制物質を加えると、細胞死が増えるという結果を得た。<br />Autophagy can help cancer cells to overcome metabolic stress and the cytotoxicity of chemotherapy.Beclin1 has been well-characterized to play a pivotal role in autophagy. Cisplatin (CDDP) is central to the treatment of nasopharyngeal carcinoma (NPC). Autophagy may contribute to acquire resistance to chemotherapeutic agents, but it is unclear that inhibition of autophagy promotes death of cancer cells or tumor growth. In this study, we examined the role of autophagy in NPC and Beclin1 was used as an index. Immunohistochemical analysis is performed to evaluate autophagy in NPC tissue.Beclin1 protein levels in NPC cell lines with CDDP and/or CQ were evaluated with Western blot analysis. We also examined the viability of NPC cell lines with CDDP and/or CQ.Beclin1 expression is significantly higher after chemotherapy than before. In vitro concomitant therapy (CDDP and CQ) was more effective in restraining NPC cells proliferation.<br />研究課題/領域番号:25670714, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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堀家, 牧子 ; Horike, Makiko
概要:
金沢大学金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />平成19年度は, Atg-7のノックアウトマウスの胎仔胸腺をヌードマウスに移植する実験を行ったが, 自己免疫疾患の発症は観察されなかった。そこで, 平成20年度はAtg-7, Atg-5
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さらにAtg-3, Atg-8をそれぞれあるいは複数同時にRNAiにより発現抑制を行い, CD4陽性T細胞クローンによる認識効率の低下の有無を検証するため、RNAiのコンストラクションを作成した。<br />研究課題/領域番号:19790361, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「オートファジー依存的免疫応答機構の解明」研究成果報告書 課題番号19790361（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19790361/19790361seika/)を加工して作成
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論文 |
論文
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平尾, 敦 ; Hirao, Atsushi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本研究では、オートファジーが、どのように成体型造血幹細胞の成立に寄与するのか、また、関連した研究として、腫瘍幹細胞におけるオートファジーの意義を明らかにすることを目標とした。本年度は、オートファジーと深
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く関与するmTOR複合体1 (mTORC1)の生体内での造血幹細胞の自己複製能の役割を明らかにするため、Rheb変異マウス（Rheb f/f CreER）の骨髄細胞を放射線照射マウスに移植し、骨髄再構築が完了した後に、タモキシフェンを投与し、野生型造血細胞との競合状態を評価した。その結果、Rheb欠損による明確な造血幹細胞異常は認められないことが判明した。さらに、マウスに低線量のX線を照射しても、その結果には影響をしていなかった。したがって、定常状態および傷害ストレス下においてもRheb依存的な幹細胞の異常は認められなかった。一方、Raptor欠損に関しては顕著な造血幹細胞の現象が認められることから、mTORC１自体は造血幹細胞の自己複製に必須であるが、PI3K-AKT以外の上流の重要性が示唆された。また、オートファジーの活性化による造血幹細胞保護作用の可能性が示された。以上のように、本研究成果は、オートファジーの役割を明確にするための意義ある情報となった。また、脳腫瘍幹細胞において、ATG5遺伝子を破壊し、未分化性に関する指標を解析した結果、オートファジー不全状態は、通常状態では何ら影響を及ぼさないものの、ミトコンドリア傷害性の抗がん剤に対する感受性の亢進に寄与することが判明した。本成果により、将来、臨床的に有用な治療法の開発に寄与する可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:15H01509, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2017-03-31
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論文 |
論文
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平尾, 敦 ; Hirao, Atsushi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本研究では、オートファジーが、どのように成体型造血幹細胞の成立に寄与するのか、また、関連した研究として、腫瘍幹細胞におけるオートファジーの意義を明らかにすることを目標とした。本年度は、オートファジーと深
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く関与するmTOR複合体1 (mTORC1)の生体内での造血幹細胞の自己複製能の役割を明らかにするため、Rheb変異マウス（Rheb f/f CreER）の骨髄細胞を放射線照射マウスに移植し、骨髄再構築が完了した後に、タモキシフェンを投与し、野生型造血細胞との競合状態を評価した。その結果、Rheb欠損による明確な造血幹細胞異常は認められないことが判明した。さらに、マウスに低線量のX線を照射しても、その結果には影響をしていなかった。したがって、定常状態および傷害ストレス下においてもRheb依存的な幹細胞の異常は認められなかった。一方、Raptor欠損に関しては顕著な造血幹細胞の現象が認められることから、mTORC１自体は造血幹細胞の自己複製に必須であるが、PI3K-AKT以外の上流の重要性が示唆された。また、オートファジーの活性化による造血幹細胞保護作用の可能性が示された。以上のように、本研究成果は、オートファジーの役割を明確にするための意義ある情報となった。また、脳腫瘍幹細胞において、ATG5遺伝子を破壊し、未分化性に関する指標を解析した結果、オートファジー不全状態は、通常状態では何ら影響を及ぼさないものの、ミトコンドリア傷害性の抗がん剤に対する感受性の亢進に寄与することが判明した。本成果により、将来、臨床的に有用な治療法の開発に寄与する可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:16H01199, 研究期間(年度):2016-04-01 – 2018-03-31
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論文 |
論文
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大野, 博司 ; Ohno, Hiroshi
概要:
理化学研究所 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />メンブレントラフィックは細胞が正常な生命活動を営むために必須なばかりでなく、神経伝達物質の放出やインスリン分泌をはじめとする調節性分泌、あるいは免疫応答におけるマクロファージ・樹状細
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胞による病原微生物などの取り込みと抗原提示など、高等多細胞生物の高次機能を支える基本的活動としても重要である。したがってその破綻は遺伝病をはじめとする種々の疾患に直結しており、メンブレントラフィックの研究は、基礎生物学の研究であると同時に、遺伝病や感染症の病態を理解し、その治療法の確立にも繋がる医科学研究でもある。本研究は、特定領域研究「メンブレントラフィック-分子機構から高次機能への展開-」(略称 : トラフィック)(平成15-19年度)の終了に伴い、その取りまとめを行うために助成を受けた。特定領域研究「トラフィック」は、計画研究10課題(総括班を除く)と公募研究(平成17-18年度51課題、平成18-19年度46課題)からなり、平成15-19年度の5年間の研究期間で行われた。平成20年9月24日に事後評価のヒアリングを受け、結果はA^+という最高のランクであった。平成21年1月29日には、文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「細胞内ロジスティクス : 病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究」と合同で終了シンポジウム(一般公開)を、航空会館(東京・新橋)7階大ホールにて開催した。127名の参加を得て、両研究領域より計10名の研究代表者が演者としてそれぞれの研究成果を発表した。また3月には、5年間の当特定領域研究の業績をまとめた成果報告書を刊行する。<br />研究課題/領域番号:15079101, 研究期間(年度):2003-2008<br />出典：「「メンブレントラフィック-分子機構から高次機能への展開」の取りまとめ」研究成果報告書 課題番号15079101（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15079101/)を加工して作成
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論文 |
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では，原発性胆汁性肝硬変（PBC）の障害胆管細胞には細胞老化に先行してオートファジー異常が認められること,PBCの胆管病変では、オートファジー異常がミトコンドリア抗原の異常発現をおこし、ミトコン
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ドリア抗原に対する免疫反応異常の要因になる可能性があることが明らかになった。培養胆管細胞を用いた検討でも、ストレスによるミトコンドリアのオートファジーが検証された。さらに、PBCにおけるオートファジー異常, 細胞老化の発生には, 小胞体ストレスが関与することが示唆された.<br />This study revealed that deregulated autophagy followed by cellular senescence in biliary epithelial cells (BECs) may be closely related to the abnormal expression of mitochondrial antigens and following autoimmune pathogenesis in primary biliary cirrhosis (PBC). Cell culture study using mouse biliary epithelial cells supported the immunohistochemical findings in human PBC livers, suggesting autophagy of the mitochondrial proteins. Furthermore, this study disclosed that endoplasmic reticulum stress may play a role in the pathogenesis of deregulated autophagy and cellular senescence in biliary epithelial lesions in PBC.<br />研究課題/領域番号:24590409, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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論文 |
論文
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岡田, 光 ; Okada, Hikari
概要:
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病因はまだ不明であり、肝細胞癌（HCC）の発症予防は確立されていない。申請者は、ペレチノインがマウスの肝組織においてオートファジーを誘導することを見出した。NASH病態進行に伴い肝組織内のAtg16L1
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の発現の減少がみられた。HepG2細胞におけるAtg16L1の過剰発現は、パルミチン酸誘発NFκB活性化およびIL6 / STAT3活性化を阻害した。我々は、Atg16L1がIL6受容体であるGp130の脱リン酸化を誘導することを明らかにした。<br />The pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is still unclear and the prevention of the development of hepatocellular carcinoma (HCC) has not been established. We found that peretinoin induced autophagy in the liver of mice, which was characterized by the increased co-localized expression of LC3B-II and Lamp2, and increased autophagosome formation and autophagy flux in the liver. Especially, Atg16L1 was repressed at both the mRNA and protein level. Decreased Atg16L1 mRNA expression was also found in the liver of patients with NASH according to disease progression. Interestingly, Atg16L1 overexpression in HepG2 cells inhibited palmitate-induced NF-kB activation and IL6/ STAT3 activation. We showed that Atg16L1 induced the de-phosphorylation of Gp130, a receptor subunit of interleukin-6 family cytokines, which subsequently repressed phosphorylated STAT3 (Tyr705) levels, and this process might be independent of autophagy function.<br />研究課題/領域番号:17K15933, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2019-03-31<br />出典：「慢性炎症を背景とした肝発がん・再発機序の解明」研究成果報告書 課題番号17K15933（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K15933/17K15933seika/）を加工して作成
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論文 |
論文
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石川, 和也 ; Ishikawa, Kazuya
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />EBV潜伏感染リンパ球のcell lineである、EBfaV-GFPを用いた実験を行った。溶解感染を誘発したEBfaV-GFPにクロロキンでオートファジーを阻害したところ、著明に細胞が死滅することが明
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らかとなった。このことから、オートファジーが溶解感染による細胞死から細胞を守る作用があると考えられた。オートファジー活性の違いによるBZLF1、BRLF1、EBNA1の発現に関して検討したが、有意な結果は得られなかった。EBV潜伏感染上皮細胞の樹立は出来なかった。<br />The experiment was performed using EBfaV-GFP, which is the EBV latently infected lymphocyte cell line. Inhibition of autophagy by chloroquine in the EBfaV-GFP which was activated lytic phase markedly enhanced the cell death. From this, it was considered that autophagy has a function of protecting cells from cell death due to lytic infection. We examined the expression of BZLF1, BRLF1, and EBNA1 depending on the difference in autophagy activity, however no significant difference was observed. EBV latently infected epithelial cells could not be established.<br />研究課題/領域番号:18K16878, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「咽頭上皮におけるEBウイルスによるオートファジー誘導の生物学的意義の解明」研究成果報告書 課題番号18K16878（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K16878/18K16878seika/)を加工して作成
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