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論文

1. 非アルコール性脂肪肝の病理学的自然歴を規定する臨床像と肝発現遺伝子プロファイル

濱口, えりか ; Hamaguchi, Erika

出版情報:	平成20(2008)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2008 Fiscal Year Final Research Report. 2007 – 2008 pp.5p.-, 2009-04-29.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00059869

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 NAFLD患者179人の臨床マーカーと肝病理像に関する横断的検討では、年齢・性・BMIで補正した重回帰分析の結果よりIRI、HOMA-R、トランスアミナーゼは各病理像(脂肪化、線維化、肝細胞変性、活動 … 性)を、ヒアルロン酸は線維化と肝細胞変性を、高感度CRPは活動性を予知することが明らかとなった。連続肝生検NAFLD患者39人を平均3.0±2.1年間観察したところ、肝線維化は11人(28%)が悪化、12人(31%)が改善、16人(41%)が不変であった。年齢、性、BMIで補正した重回帰分析では、HbA_<1c>低下量のみが肝線維化進展の予測因子であった。以上より、血糖コントロールの改善が、NAFLD患者の肝病理改善を予知することが解明された。 研究課題/領域番号:19790627, 研究期間(年度):2007 – 2008 出典：「非アルコール性脂肪肝の病理学的自然歴を規定する臨床像と肝発現遺伝子プロファイル」研究成果報告書　課題番号19790627（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19790627/19790627seika/)を加工して作成続きを見る

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2. 造血系ステム細胞は肝線維化に関連するか: 人体材料および培養系を用いた検討

中沼, 安二 ; Nakanuma, Yasuni

出版情報:	平成16(2004)年度科学研究費補助金萌芽研究研究概要 = 2004 Research Project Summary. 2002 – 2004 pp.2p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00060428

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 慢性肝疾患では、門脈域内、線維性隔壁部に線維化がみられ、この部での線維化の機序として肝小葉内で活性化した肝星細胞(筋線維芽細胞)の遊走が重要と考えられている。本年度は、胆道系疾患である先天性肝線維症( … CHF)での線維形成細胞と検討した。対照は慢性ウイルス性肝炎,アルコール性肝線維症/肝硬変の計74例。CHFは、門脈域を中心とした進行性の肝線維化および大小の肝内胆管の増殖と拡張を特徴とする。以下の成績と結論が得られた。1.対照肝では、線維性に拡大した門脈域や隔壁に多数の筋線維芽細胞がみられ、肝実質内でも活性化星細胞が多数みられ、これらは相互に移行していた。CHFでは、肝実質内で活性化星細胞は殆どみられなかったが、拡大した門脈域には多数の筋線維芽細胞がみられた。対照肝では、活性化した肝星細胞が門脈域へ遊走し、線維形成に参画すると考えられた。CHFでは、門脈域内の小血管周囲の未熟な間葉細胞(造血系ステム細胞に由来する可能性が高い)が筋線維芽細胞に分化すると考えられた。2.CHFでの線維化には、heparan sulfate proteoglycan(HSPG)がび漫性に沈着し、connective tissue growth factor(CTGF)を保持していた。CTGFが、血管周囲の未熟間葉細胞を刺激し、筋線維芽細胞へと分化させ、これが門脈域での持続的な線維化に関連すると考えられた。3.今回の検討で、特殊な疾患では、造血系ステム細胞が肝線維化に関連する筋線維芽細胞へと分化することが示唆された。一般的な慢性肝疾患では、肝星細胞の活性化と遊走が重要と考えられた。 研究課題/領域番号:14657045, 研究期間(年度):2003 – 2004 出典：「造血系ステム細胞は肝線維化に関連するか: 人体材料および培養系を用いた検討」研究成果報告書　課題番号14657045（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14657045/)を加工して作成続きを見る

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3. 肝ステム細胞に関連した肝線維化進展機序の分子病理学的研究

池田, 博子 ; Ikeda, Hiroko

出版情報:	平成23(2011)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2011 Fiscal Year Final Research Report. 2010-2011 pp.4p.-, 2012-05-21. 金沢大学附属病院
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00051410

概要: ラットやマウスなどの動物研究ではDelta-like protein(DLK)-1が肝プロジェニター/ステム細胞に発現していると報告されており,一方で肝線維化に関連することが知られている肝星細胞でのDLK1発現が文献的に報告されている.ヒト … 肝組織におけるDLK1発現を分子病理学的に解析した.その結果, DLK1はステム細胞関連と推察される腫瘍で発現しており, DLK1が肝癌ステム細胞のマーカーとなりうる分子であることを解明した. The expression of Delta-like protein(DLK)-1 in hepatic progenitor/stem cell has been known in animal experiments, whereas the upregulation of DLK1 in hepatic stellate cells has been reported and implied relation to fibrosis. I examined the expression of DLK1 in human tissue. As results, The expression of DLK1 was demonstrated in liver cancer associated with stem-cell origin. It was suggested that DLK1 could be cancer stem-cell marker of the liver. 研究課題/領域番号:22790341, 研究期間(年度):2010-2011 続きを見る

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4. NADPHオキシダーゼ阻害剤によるNASHの抗酸化療法の開発研究

宮本, 謙一

出版情報:	平成22(2010)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2010 Fiscal Year Final Research Report. 2008-2010 pp.5p.-, 2011-05-10. 金沢大学附属病院
URL:	http://hdl.handle.net/2297/47961

概要: 酪酸は,AMPKの活性化とHDAC阻害作用を併せもち脂肪酸β酸化経路を活性化させることにより肝臓の脂質代謝を改善する可能性が示唆された.Salacia reticulataは血清中adiponectinを上昇させ脂肪分解を亢進することで抗肥 … 満効果を示すことが示唆された.葛花抽出物は肝臓および褐色脂肪に作用して抗肥満効果を示すことが示唆された.これらの結果は,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病態解明と治療法の確立に寄与する重要な知見と考えられた. It is suggested that butylic acid activates AMP-activated protein kinase (AMPK) and inhibits histone deacetylase (HDAC) thereby improves lipid metabolism in the liver by activating lipid β-oxidation. S. reticulata extract exhibited anti-obesity effect by increasing serum adiponectin and enhancing lipid metabolism. P. flos extract exhibited anti-obesity effect through an action on the liver and brown fat cell. These findings may facilitate clarification and treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). 研究課題/領域番号:20590141, 研究期間(年度):2008–2010 続きを見る

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5. 慢性炎症を背景とした肝発がん・再発機序の解明

岡田, 光 ; Okada, Hikari

出版情報:	平成30(2018)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report. 2017-04-01 – 2019-03-31 pp.5p.-, 2019-05-20. 金沢大学医薬保健学総合研究科
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00057039

概要: 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病因はまだ不明であり、肝細胞癌（HCC）の発症予防は確立されていない。申請者は、ペレチノインがマウスの肝組織においてオートファジーを誘導することを見出した。NASH病態進行に伴い肝組織内のAtg16L1 … の発現の減少がみられた。HepG2細胞におけるAtg16L1の過剰発現は、パルミチン酸誘発NFκB活性化およびIL6 / STAT3活性化を阻害した。我々は、Atg16L1がIL6受容体であるGp130の脱リン酸化を誘導することを明らかにした。 The pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is still unclear and the prevention of the development of hepatocellular carcinoma (HCC) has not been established. We found that peretinoin induced autophagy in the liver of mice, which was characterized by the increased co-localized expression of LC3B-II and Lamp2, and increased autophagosome formation and autophagy flux in the liver. Especially, Atg16L1 was repressed at both the mRNA and protein level. Decreased Atg16L1 mRNA expression was also found in the liver of patients with NASH according to disease progression. Interestingly, Atg16L1 overexpression in HepG2 cells inhibited palmitate-induced NF-kB activation and IL6/ STAT3 activation. We showed that Atg16L1 induced the de-phosphorylation of Gp130, a receptor subunit of interleukin-6 family cytokines, which subsequently repressed phosphorylated STAT3 (Tyr705) levels, and this process might be independent of autophagy function. 研究課題/領域番号:17K15933, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2019-03-31 出典：「慢性炎症を背景とした肝発がん・再発機序の解明」研究成果報告書　課題番号17K15933（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K15933/17K15933seika/）を加工して作成続きを見る

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6. 慢性胆管炎・特に肝内結石症での胆管硬化と肥満細胞との関連性・胆管上皮でのStem Cell Factorの発現を中心にして

常山, 幸一 ; Tsuneyama, Koichi

出版情報:	平成11(1999)年度科学研究費補助金奨励研究(A) 研究概要 = 1999 Research Project Summary. 1998 – 1999 pp.2p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00060815

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 1.肝内結石症胆管上皮へのstem cell factor(SCF)の異常発現肝内結石症、及び対照肝疾患において、門脈域へのSCFの発現を免疫組織学的に検討した。SCFは肝内結石症の拡張胆管に強く発現 … していたが、非拡張胆管部に発現は見られなかった。原発性硬化性胆管炎では、約20%で、胆管上皮にSCFが発現していたが、正常肝や、対照肝疾患では、上皮へのSCFの発現は1例も見られなかった。2.肝内結石症胆管上皮、及び周囲線維化部位の肥満細胞における肥満細胞の動態肝内結石症、原発性硬化性胆管炎のいずれにも、拡張胆管周囲の線維化部位に肥満細胞の著明な浸潤が認められた。正常肝や、対照肝疾患では、胆管周囲への肥満細胞浸潤は目立たなかった。二重染色の結果、浸潤肥満細胞はほぼ全例がSCFのレセプターであるc-kit陽性であり、胆管上皮のSCF発現と有意に相関していた。3.肝内結石症胆管上皮、及び周囲線維化部位における線維化関連因子(b-FGFやTNFーα)の発現浸潤肥満細胞における線維化関連因子の発現を二色染色で検討した。多くの肥満細胞は、線維化促進因子として知られるb-FGFやTNF-αを同時に発現していたが、胆管上皮自身は陰性であった。胆管周囲の線維化促進に、肥満細胞が重要な役割を果たしていると考えられた。肝内結石症において胆管上皮に異常発現したSCF が、c-kitを有する肥満細胞を集蔟・活性化し、線維化促進因子の産性・放出を誘導する可能性が示唆された。4.肝内結石症の胆管周囲線維化部位におけるヘパラン硫酸プロテオグリガン(HSPG)の性状胆管周囲の線維化部位では HSPG の増性が顕著であった。HSPGは、b-FGFやヘパリン結合部位を有するケモカイン等と結合し、それらの物質を大量にプールすることで、肝線維化の遷延化に関わっている可能性が示唆された。 研究課題/領域番号:10770074, 研究期間(年度):1998 – 1999 出典：「慢性胆管炎・特に肝内結石症での胆管硬化と肥満細胞との関連性・胆管上皮でのStem Cell Factorの発現を中心にして」研究成果報告書　課題番号10770074（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10770074/)を加工して作成続きを見る

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7. 肝線維嚢胞性疾患における肝線維化の分子機構

佐藤, 保則 ; Sato, Yasunori

出版情報:	平成19(2007)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2007 Research Project Summary. 2005 – 2007 pp.2p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00060976

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 PCKラットの拡張肝内胆管を構成する胆管細胞には、病理組織学的に2種類の異なる形質を有するものがあることを見出した.すなわち、PCKラットの肝組織切片を用いた免疫染色で、通常の胆管細胞と同様の上皮系形 … 質を有するものに加えて、胆管上皮マーカー(cytokeratin19, CK19)の発現が低下し、代わって間葉系マーカー(vimentin, fibronectin)が陽性を示す胆管細胞があることを明らかにした.さらに、PCKラットの培養胆管上皮細胞をTGF-β1で刺激すると、間葉系マーカー(vimentin)と細胞外マトリックス(fibronectin、collagen)の発現が著明に亢進し、一方、胆管上皮マーカー(CK19)の発現は低下した.一方、E-cadherin、タイトジャンクション蛋白(zonula occludens-1)の発現や細胞形態に変化はなく、α-SMA(筋線維芽細胞マーカー)の発現誘導も認めなかった.以上の成績から、PCKラットの胆管細胞はTGF-β1により脱分化を起こし間葉系細胞の性質を獲得することで、肝線維化に関与している可能性を示した.この胆管上皮細胞の性質の変化は筋線維芽細胞への分化ではなく、いわゆるepithelial to mesenchymal transition(EMT)とは異なる現象と考えられた.さらに、ヒト先天性肝線維症、カロリ病の肝組織切片でTGF-β1の細胞内シグナル伝達分子であるリン酸化Smad2の免疫染色を行った結果、胆管細胞におけるリン酸化Smad2の発現は対照群と比較して有意に増加していた.この結果から、ヒト先天性肝線維症、カロリ病においても胆管細胞が肝線維化に関与している可能性が示唆された. 研究課題/領域番号:17790230, 研究期間(年度):2005 – 2007 出典：「肝線維嚢胞性疾患における肝線維化の分子機構」研究成果報告書　課題番号17790230（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790230/)を加工して作成続きを見る

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