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論文 |
論文
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伊藤, 正明
概要:
金沢大学大学院医学研究科脳医科学専攻神経分布路形態形成学<br />ラット膝関節の発生学的研究を行った.方法は,Wister系ラット胎仔の膝関節を用い,関節腔および十字靱帯の脛骨付着部の形成過程を観察した.関節腔の形成は2つの骨原基の介在領
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域(IZ)の間葉細胞凝集塊の中間層(IMZ)でなされたが,アポトーシスの関与は認めなかった.IMZの扁平な細胞の一部で細胞質の空胞化,核の濃染を認め,数層の配列が伸張・扁平化して紡錘形細胞となり,2層構造となった.残りの細胞はやや扁平な軟骨芽細胞となり,外層に組み込まれた.コラーゲン線維は網目状であったが,IMZでは密度が低く,関節面に平行に配列していた.関節腔はパラフィン切片ではE16.5に扁平化した細胞間で,樹脂切片ではE18に紡錘形細胞間で形成され,いずれもE19で関節腔が完成した.十字靱帯の脛骨付着部では軟骨膜の形成はなく,コラーゲン線維束の軟骨内での発達と円形細胞の柱状配列の段階的変化を認めた<br />原著論文
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論文 |
論文
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Sakai, Katsuya ; Nakamura, Takahiro ; Suzuki, Yoshinori ; Imizu, Takafumi ; Matsumoto, Kunio
概要:
Matrix metalloproteinases (MMPs) play roles in spatially dynamic processes, including morphogenesis, wound healing, and
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tumor invasion. Three-dimensional (3-D) type I collagen stimulates cellular activation of MMP-2, however, the mechanisms underlying this are controversial. The present study investigated mechanisms for 3-D collagen-induced MMP-2 activation in highly invasive human malignant mesothelioma cells. MMP-2 was effectively activated by cells cultured in 3-D collagen but not in 2-D collagen, whereas MMP-2 activation was not regulated by the flexibility of collagen. The 3-D collagen did not largely increase the gene expression of MMP-2 and MT1-MMP. However, MT1-MMP exposed to the cell surface was much increased by 3-D collagen, and loss of MT1-MMP abolished MMP-2 activation in response to 3-D collagen. MT1-MMP and integrin β1 translocated to pericellular regions interacting with collagen-coated microbeads, however their localization was different. Importantly, inhibition of integrin β1 function and expression did not affect 3-D collagen-induced cell surface localization of MT1-MMP and MMP-2 activation. Our results strongly suggest that 3-D collagen scaffolding may provide opportunity for direct and multivalent interaction with MT1-MMP, by which MMP-2 activation occur in abundant cell surface MT1-MMP-dependent manner, rather than a manner regulated by matrix stiffness and integrin β1 function. © 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.
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佐藤, 博 ; Sato, Hiroshi
概要:
膜型マトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPは癌細胞表面に特異的に発現し癌の浸潤・転移に重要な役割を果たすと考えられるが、その機能については不明な点が多く、また従来の生化学的なアプローチではその解明は困難であった。我々はMT1-MMPの
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制御因子及び新規基質を同定する発現クローニング法を開発し、いくつかの分子を同定し、癌の浸潤・転移における機能を明らかにした。例えば、シンデカンー1の発現レベルは癌の悪性度と逆相関することが知られているが、我々はシンデカンー1の発現はコラーゲン上での細胞運動を抑制し、MT-MMPによりシンデカンー1の細胞外ドメインが切断されたことにより運動性が亢進することを明らかにした。さらにMT-MMPの新規基質として癌転移抑制遺伝子産物KiSS-1を同定した。またMT-MMPはKiSS-1遺伝子にコードされるmetastinペプチドをも分解することを明らかにした。metastinはGタンパク共役型受容体と結合して細胞運動を負に制御することにより癌転移を抑制することが報告されているが、本研究では癌細胞の発現するMMPによりmetastinが分解されることを見い出し、MMP阻害剤とmetastinの併用は効率良く癌細胞の運動を抑制することを報告した。本研究で明かとなったMT1-MMPの新規機能は今後、MT1-MMPを分子標的とした癌治療法を開発する上で重要な知見となる。<br />Membrane-type matrix metalloproteinase(MT1-MMP) is expressed on the surface of tumor cells, and thought to play an important role in tumor invasion and metastasis. However, the functions of MT1-MMP still remain unsolved, and would not be investigated by classical biochemical approach. We have developed a novel expression cloning method to screen molecules, which either regulate MT1-MMP activity or serve as substrates for it, and identified several molecules. For example, syndecan-1, expression of which is known to have reverse co-relation with the malignancy of tumors, was demonstrated to be cleaved to shed the ecto-domain. Expression of syndecan-1 was shown to suppress cell migration on collagen, which was abrogated by the cleavage of syndecan-1 by MT1-MMP. Furthermore, we identified metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein as a substrate for MMP. Metastin peptide encoded by KiSS-1 gene was also shown to be cleaved by MMP. Metastin is known to repress cell migration by binding to the G-protein-coupled receptor(GPCR). Since metastin is inactivated by MMPs produced by tumor cells, migration of tumor cells expressing GPCR could be suppressed by co-treatment with metastin and MMP inhibitor. These results suggest that study on functions of MT1-MMP may contribute to the development of novel therapy targeting MT1-MMP.<br />研究課題/領域番号:14370053, 研究期間(年度):2002–2003<br />出典：「癌転移における膜型マトリックスメタロプロテアーゼの新規機能の解析」研究成果報告書 課題番号14370053 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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