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論文 |
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後藤, 紗希 ; Gotoh, Saki
概要:
東京都医学総合研究所 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />異物応答性核内受容体 PXR は、肝臓でのエネルギー代謝制御における機能的役割が示唆されているが、ヒトにおいてその分子機構は明らかではない。本研究では、ヒト肝癌細胞において薬
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剤処置により活性化した PXR が細胞内シグナル因子 SGK2 と共に、脂肪酸のβ酸化関連酵素遺伝子 CPT1A および ACSL1 の発現量を増加させることを見出した。さらに、CPT1A 遺伝子上流領域に薬剤処置依存的な PXR および SGK2 の結合サイトを同定した。これらの成果より、PXR は SGK2 と協調的に作用して脂肪酸のβ酸化を制御する新たな可能性を示した。<br />Xenobiotic-sensing nuclear receptor, pregnane X receptor (PXR) may play a functional role in hepatic energy metabolism. However, the molecular mechanism remains unknown in humans. In this study, we demonstrated that drug-activated PXR increased mRNA expression of fatty acid β-oxidation-related genes, including CPT1A and ACSL1 in human hepatocellular carcinoma cells. PXR required serum/glucocorticoid regulated kinase 2 (SGK2) in the regulation. Furthermore, we identified PXR/SGK2 binding site within the 5’ upstream region of CPT1A gene in a drug-dependent manner. These results suggest the possibility that PXR utilizes SGK2 to regulate fatty acid β-oxidation.<br />研究課題/領域番号:16K21055, 研究期間(年度):2016-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「薬剤誘発性糖尿病におけるPXR/SGK2 シグナル経路の機能的役割の解明」研究成果報告書 課題番号16K21055（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16K21055/16K21055seika/)を加工して作成
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倉石, 貴透 ; Kuraishi, Takayuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />ショウジョウバエToll経路は、病原体や組織傷害に対する自然免疫応答をはじめ、胚発生、細胞間相互作用等重要な生理的プロセスに関与している。しかしなが ら、主に病原体を認識する哺乳動物のToll様受容体
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の自然免疫経路と比較して、多様な応答性を有するショウジョウバエToll受容体のシグナル伝達因子とその制御機構は完全には解明されていない。本研究では、包括的なゲノムワイドRNAiスクリーニングとシグナル伝達因子複合体プロテーム解析により、Tollシグナル伝達経路に関 与するプロテインキナーゼ等の候補分子を同定し、Toll経路の制御機構に関して新たな仮説を提唱するに至った。<br />The Drosophila Toll pathway is involved in embryonic development, innate immunity, and cell-cell interactions. However, compared to the mammalian Toll-like receptor innate immune pathway, its intracellular signaling mechanisms are not fully understood. We have previously performed a series of ex vivo genome-wide RNAi screenings to identify genes required for the activation of the Toll pathway. In this study, we have conducted an additional genome-wide RNAi screening using the overexpression of Tube, an adapter molecule in the Toll pathway, and have performed a co-immunoprecipitation assay to identify components present in the dMyd88-Tube complex. Based on the results of these assays, we have performed a bioinformatic analysis, and describe candidate molecules and post-translational modifications that could be involved in Drosophila Toll signaling.<br />研究課題/領域番号:17K08267, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「新規ユビキチンリガーゼSherpaによる自然免疫シグナル制御」研究成果報告書 課題番号17K08267（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K08267/17K08267seika/)を加工して作成
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野村, 政明 ; Nomura, Masaaki
概要:
金沢大学理工研究域<br />食物成分(food factor)40種について、JB6 mouse epidermal cell line JB6 Cl41を用いて発癌プロモーション過程と見なされるcell transformation抑制
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作用を検討した結果、種々フラボノイドのうち、特にフラボノールの構造を持つmyricetinなどが強い抑制作用(>80%)を持つことが示された。また、β-caroteneやブロッコリ等に含まれるsluforaphaneも強い抑制作用があることを認めた。さらに、お茶やコーヒーなどの成分であるcaffeineが高濃度(0.25mM-1mM)ではあるが、細胞毒性なしでcell transformationを70%程度抑制することを見出した。caffeineがcell transformationに関わっている細胞内シグナルを制御しているかを検討したところ、これまでこの細胞のcell transformationに重要な役割を果たしていることが知られている転写因子activation protein-1(AP-1)の活性やmitogen activated protein (MAP) kinaseの活性には大きな影響を及ぼさないものの、phosphatidylinositol 3-kinase (P13 kinase)下流のeffector因子であるAktの活性を抑制することを明らかにした。研究代表者は、Aktがこの細胞のcell transformationに重要な役割を果たしていることも見出し、caffeineによるcell transformation抑制にはこのAkt活性の抑制が関わっていることをこの研究を通して証明した。<br />研究課題/領域番号:14771277, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「食物成分による細胞内シグナル伝達の制御と発癌抑制」研究成果報告書 課題番号14771277（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14771277/)を加工して作成
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倉本, 展行 ; Kuramoto, Nobuyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />大脳皮質神経細胞を妊娠18日目のラット胎児脳から単離し、無血清培養液中で培養した。この培養細胞をCa^<2+>感受性蛍光指示薬であるfluo-3で前処理後、複数細胞の蛍光強度変化を共焦点レーザー顕微鏡
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で同時に観察した。その結果、培養細胞をNMDAに暴露したところ、MgCl_2非添加条件下で、多数の神経細胞において蛍光強度上昇が観察された。一方、NMDA受容体特異的アンタゴニストであるMK-801を前処置すると、NMDAによる蛍光強度増加は完全に抑制された。NMDA暴露継続中は、少なくとも30分以上は蛍光強度上昇が観察されたのに対して、高濃度KCl添加による蛍光強度上昇は、暴露継続中でも経時的に減弱された。FeCl_2の添加は、NMDA適用に伴う蛍光強度上昇を著明に抑制したが、高濃度KCl添加による蛍光強度上昇に対してはほとんど著明な影響を与えなかった。この遊離Fe^<2+>の抑制効果は、10〜200μMの濃度範囲内では添加するFeCl_2の濃度依存的に出現したが、FeCl_3の添加は200μMでもNMDAによる蛍光強度上昇に著変を与えなかった。以上の結果からNMDA受容体の活性化が細胞内遊離Ca^<2+>濃度の増加を引き起こすこと、および膜電位依存型Ca^<2+>チャネルでは速やかに脱感作が招来されるのに対して、NMDA受容体Ca^<2+>チャネルでは脱感作が誘発されにくいことが確認されたばかりでなく、NMDAによるCa^<2+>濃度上昇は遊離Fe^<2+>により選択的かつ可逆的に阻害されることが推察された。<br />研究課題/領域番号:14771276, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「NMDAレセプターコンプレックス上の新しい調節部位の探索研究」研究成果報告書 課題番号14771276（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14771276/)を加工して作成
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石垣, 靖人 ; Ishigaki, Yasuhito
概要:
金沢大学理工研究域<br />生物は紫外線、放射線、化学物質などの外的要因、および生体内で生じる代謝産物などによるDNAへの損傷から生体を守り遺伝情報を正確に次世代へ伝えるために、生じたDNA損傷を取り除くDNA修復系を進化の過程で獲得して
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きた。常染色体劣性遺伝疾患のコケイン症候群患者由来細胞は、特に転写と共役したDNA修復機構に異常が認められるのに加えて、通常およびストレス時の転写機構に異常がみられる。本研究ではコケイン症候群原因遺伝子の機能解析を目的として、各種遺伝子発現量の検索、蛋白質の発現解析を行った。その結果、定量的RT-PCR法によりHeLa細胞との比較においてコケイン症候群細胞の各遺伝子発現量に相違が認められ、特定遺伝子のmRNA量の減少が確認された。コケイン症候群細胞の原因遺伝子にはナンセンス変異が存在するため、その変異mRNAは選択的に分解されて消失していた。この選択的変異mRNA分解機構をシクロヘキシミド添加によって抑制したところ、コケイン症候群細胞の原因遺伝子mRNA量は回復が観察されたが、愚者細胞で発現低下が確認された遺伝子の回復は認められなかった。また、Western blottingにより蛋白質量を測定した結果、コケイン症候群細胞においてmRNAが消失していることが確認された遺伝子の蛋白質量は、コントロールのHeLa細胞と比較して有意に減少していた。この発現消失は細胞の種類によって度合いが異なるため、今後更に機構の解明を行っていくとともに発症との関連を検討していきたい。さらに、発現遺伝子のノックアウト法の構築を目指してDNA損傷修復関連遺伝子のRNAi誘導ベクターによるノックアウト系の構築を目指した。U6プロモーター下流にショートヘアピン型2本鎖RNAを発現できる配列を挿入し、培養細胞へ導入したところ標的mRNA量の特異的な減少が観察された。さらに誘導コンストラクトの改良やアデノウイルスによるRNAi誘導配列の導入法を取り入れて実験系を改善して行く予定である。<br />研究課題/領域番号:14771275, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「転写促進異常症候群の分子病態解明」研究成果報告書 課題番号14771275（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14771275/)を加工して作成
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