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図書 |
図書
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研究代表者 塚本佐知子
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図書 |
図書
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研究代表者:塚本佐知子
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図書 |
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研究代表者 塚本佐知子
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; 横沢, 英良
概要:
金沢大学大学院自然科学研究科生理活性物質科学<br />金沢大学薬学部
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
金沢大学自然科学研究科<br />生体内で不要になったタンパク質は、ユビキチン化された後プロテアソームにより選択的に分解されるが、この分解系を阻害する物質が、新しい機序で作用する抗がん剤として期待されている。そして、私たちは、新規抗がん剤の
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開発を目指して、この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に、(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼであるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。一方で、ユビキチン系の構成因子であるE2の一つであるUbc13-Uev1A複合体の形成を阻害することにより、p53の作用が増強されると期待される。そして、海綿Leucetta microrhaphisの抽出物がUbc13-Uev1A結合阻害活性を示したので、活性物質の精製を行った。そして、以前、抗菌物質として報告されていたleucettamol Aを得ることができた。この成果については、現在論文を投稿中である。そして、2008年2月に行われたGordon Research Conference(Marine Natural Products)、および、2008年3月に横浜で行われた日本薬学会第128年会においても、成果報告を行った。さらに薬学会では、これまでに行った関連する成果について、シンポジウムにおいて講演を行った。一方、総説「展開するプロテアソーム阻害剤研究」が、実験医学増刊に掲載された。<br />研究課題/領域番号:18032033, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索」研究成果報告書 課題番号18032033（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18032033/)を加工して作成
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
金沢大学自然科学研究科<br />生体内で不要になったタンパク質は,ユビキチン化された後,プロテアソームにより選択的に分解される。このユビキチン依存的タンパク質分解系は,細胞周期の進行,シグナル伝達,遺伝子発現制御,タンパク質の品質管理など
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の多様な生命現象に関与している。そして,2003年にアメリカで,プロテアソーム阻害物質であるVelcadeが難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されており,さらに,海洋微生物由来のsalinosporamide Aの臨床試験が開始されることになっている。私たちは,新規抗がん剤の開発のために,ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的にして,この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に,(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体^<1)>及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼ(別名E3酵素)であるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。また、生薬のチモからもプロテアソーム阻害物質の単離に成功している。これら化合物の中で、Hdm2拮抗剤はp53の安定化を誘導し、その結果としてがん細胞の増殖を防ぐ効果が期待できるので、副作用の少ない新しいタイプの抗がん剤として有望であると考えられる。<br />研究課題/領域番号:17035035, 研究期間(年度):2005<br />出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索」研究成果報告書 課題番号17035035（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17035035/)を加工して作成
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
がん抑制遺伝子産物であるp53タンパク質は、細胞のがん化を抑える重要な働きをしている。したがってp53の働きを増強する薬剤は、がんを治療できると考えられる。本研究では、p53-Hdm2複合体形成とUbc13-Uev1A複合体形成の阻害を指標
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として、海洋資源からp53の作用を増強させる低分子化合物の探索を行った。さらに、当研究室において既に確立したアッセイ系を用いて、広くユビキチン-プロテアソームシステムに対する阻害物質の探索を行った。<br />p53 plays an important role on suppression of tumor, and the drugs which enhance the effect of p53 will treat a various cancer. In this study, we search for compounds, which inhibit the interactions of p53-Hdm2 and Ubc13-Uev1A from marine organisms.<br />研究課題/領域番号:19310140, 研究期間(年度):2007-2009
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
本研究課題は、熱帯サンゴ礁に棲息する海洋生物の生理・生態と化学成分について調査することが目的である.これまでの研究により、海綿から、細胞増殖阻害活性を示す新規化合物、がん抑制遺伝子産物p53 の作用を増強することが期待される化合物、および、
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プロテアソームの作用を阻害する化合物などを発見することができた.今後、さらに生物活性物質の探索を続ける予定である.<br />研究課題/領域番号:18406002, 研究期間(年度):2006-2008<br />出典：「北太平洋熱帯サンゴ礁海域に棲息する無脊椎動物の生理・生態と化学成分の調査研究」研究成果報告書 課題番号18406002（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18406002/18406002seika/)を加工して作成
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| 9.
論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究は、細胞周期に関連した酵母変異株に対する特異的な成長阻害活性を調べることによって、新規細胞周期制御物質を海洋生物から探索することを目的としている。Stelletta属海綿の抽出物が出芽酵母変異株
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TC4-23-1に対して特異的な成長阻害活性を示したので、活性を指標にして精製を行なった結果、活性物質は抗カビ物質として以前単離されたstellettamide Aであった。この変異株はcdc64遺伝子に変異があるとされていたが、その変異とstellettamide Aの機能との関係を明らかにすべく研究を開始した。まず、TC4-23-1株を四分子解析した結果、stellettamide A感受性は一遺伝子の変異に由来することが明らかとなった。マッピングの結果からcdc64はALA1(alanyl-tRNA synthetase gene)である可能性が示唆されたが、先んじてSchmidtにより報告がなされた。次に、TC4-23-1株に野生株のALA1遺伝子を導入したが、stellettamide A感受性は回復しなかった。したがって、stellettamide A感受性はTC4-23-1株に存在するcdc64以外の遺伝子に変異が生じているためと考えられた。そこで、遺伝子ライブラリーを導入して相補能によるクローニングを行なったが、目的の遺伝子をクローニングすることはできなかった。次に、各種マーカーを有する酵母との四分子解析を行なったところ、目的とする遺伝子は第IV染色体のセントロメア近傍に存在すると考えられた。<br />研究課題/領域番号:13024233, 研究期間(年度):2001-2003<br />出典：「海洋生物からの細胞周期制御物質の探索」研究成果報告書 課題番号13024233（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13024233/)を加工して作成
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論文 |
論文
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塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
概要:
金沢大学自然科学研究科<br />細胞の増殖・複製は、リン酸化-脱リン酸化を介する系と蛋白質分解を介する系(ユビキチン-プロテアソームシステム)によって調節されており、その破綻が細胞のがん化に直結すると考えられる。後者の場合、分解される運命
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にある蛋白質はユビキチン化された後に、分解マシーンであるプロテアソームにより分解される。本システムが、様々な細胞増殖・複製制御因子の分解に関与するという報告は枚挙の暇がないほど集積している。また、がん細胞ではプロテアソームが異常発現している。そこで、本研究では、細胞周期阻害活性の中でも、特に、ユビキチン-プロテアソームシステムに注目して海洋生物からの新規天然分子の探索を企画した。具体的には、(1)プロテアソーム阻害作用、(2)脱ユビキチン化酵素阻害作用、(3)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害作用の3つの活性阻害作用を指標にして、海洋生物からの阻害作用を有する化合物を探索する。また、プロテアソームには、恒常的に発現するタイプ(組織普遍型プロテアソーム)と抗原提示細胞でインターフェロン刺激により発現誘導されるタイプ(免疫プロテアソーム)が知られている。そこで、免疫系には作用せず、がん細胞にのみ作用する障害物質の単離を目指して探索を進める。そのような視点での研究は現在皆無であり、それが本研究の特色である。平成17年度は、ユビキチンリガーゼとしてHDM2に注目し、p53との結合を阻害することにより、副作用の少ない抗がん剤の開発を目指し、化合物の探索を行った。そして、アッセイ系を確立し、その系を用いて化合物を発見・単離することができた。<br />The marine invertebrate has proven to be a rich source of extremely potent compounds that have demonstrated significant activities in antitumor, anti-inflammatory, analgesia, immunomodulation, allergy, and antiviral assays. In this study, we searched for new cell cycle inhibitors from marine organisms, by using assays of cytotoxicity and flow cytometric analysis. The ubiquitin-proteasome system plays important roles in various cellular events, including cell cycle progression, transcriptional regulation, and signal transduction. Then, we search for inhibitors of the ubiquitin-activating enzyme (E1), the ubiquitin ligase (E3), and the proteasome, and found several compounds which inhibit the enzymes.<br />研究課題/領域番号:16590005, 研究期間(年度):2004 – 2005<br />出典：「細胞周期阻害作用を有する海洋生物由来の新規天然分子の探索」研究成果報告書 課題番号16590005（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16590005/165900052005kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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