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後藤, 典子
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後藤, 典子 ; Goto, Noriko
概要:
増殖因子が幹細胞を制御する分子機構や、増殖因子を介して各組織や臓器が発生する分子機構の解明を、新規バイオインフォマティクスを用いて目指した。研究代表者がこれまでに作製した増殖因子FGFの細胞内司令塔分子FRS2alphaの変異マウスの解析か
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ら、神経幹細胞の自己複製能の鍵分子Hes1、心臓の発生パスウエイの鍵としてFRS2alpha-Shp2-Tbx2が明らかになった。さらに、乳腺幹細胞並びに乳癌幹細胞の自己複製能の鍵分子、NFkBが明らかになった。<br />We aimed to clarify molecular mechanisms how growth factors regulate self-renewing activity of tissue type specific stem cells by using novel bioinfomatics. As a result, we identified Hes1 as a key molecular target of self-renewal of neural stem cells and FRS2alpha-Shp2-Tbx2 pathway as a key pathway for development of cardiac progenitor cells. Moreover, we identified NFkB as a key molecular target for self-renewing mammalian stem cells as well as breast cancer stem cells.
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後藤, 典子 ; Goto, Noriko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />研究代表者がこれまでに収集してきたヒト乳がん臨床検体由来patient-derived xenograft (PDX)を活用し、ゲノム遺伝子変異の蓄積によるがん組織の不均一性と、幹細胞性を維持するシグナ
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ルを指標とした機能的ヒエラルキーを統合させる研究を行った。シングルセルRNAシークエンスより、増殖能が低い親玉がん幹細胞様細胞がクラスターを形成する遺伝子の中から、親玉がん幹細胞と通常のがん幹細胞を区別できる膜タンパク質FXYD3が見いだされた。エクソームシークエンスより、がん幹細胞様細胞に濃縮されやすい遺伝子変異がこれまで見逃されてきたことを強く示唆している。<br />To integrate the heterogeneity in cancer tissues due to accumulation of multiple mutations in genome and functional hierarchy due to different differentiation states in cancer cells, we analyzed breast cancer patient-derived xenograft models and spheroid cells. Single cell RNA sequencing following clustering analysis revealed that there are at least 2 clusters: proliferating cell cluster and non-proliferating cell cluster. We found a membrane protein FXYD3 among the highly expressing genes in the latter cell cluster and demonstrate that expression of FXYD3 is useful for distinguish the 2 populations. Furthermore, we discover novel mutations in genes that are not identified by bulk tissue analysis in cancer stem cell populations.<br />研究課題/領域番号:18H02679, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「乳がんゲノム遺伝子変異と幹細胞性に基づく不均一性および階層性の統合解明」研究成果報告書 課題番号18H02679（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02679/18H02679seika/）を加工して作成
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後藤, 典子 ; Gotoh, Noriko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />がん組織は非常に不均一であるため、細胞群を1細胞に分離して解析することが重要である。本研究では乳がん臨床検体からがん幹細胞を高密度に濃縮できる申請者独自の手法と、転写産物を正確に網羅的に解析する最新の技
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術を用いて、がん幹細胞から分化がん細胞へ至るヒエラルキーの解明を目指した。その結果、分化がん細胞集団に比較し、がん幹細胞集団は、遺伝子発現パターンのばたつきが大きく、がん幹細胞から前駆細胞へ至って遺伝子発現が大きくかわるヒエラルキーの存在が示唆された。その中から、鍵分子候補を同定し、qPCRで発現確認し、がん幹細胞の維持とヒエラルキーの形成に重要な役割を果たすことが示唆された。<br />Cancer tissues are composed of very heterogenous cell populations, including cancer stem cells, progenitor cancer cells and differentiated cancer cells. It is thus important to clarify the characteristics of each cell type at single cell levels. The aim of this study to clarify the molecular mechanisms how cancer stem cells are maintained in the caner stem cell niche by analyzing transcriptome at single cell levels. We have clarified the semaphorin-neuropilin (NP) signal plays critical roles for breast cancer stem cells. We sorted NP-positive and control NP-negative cell population derived from breast cancer patient samples and analyzed transcriptome at single cell levels by using the cutting-edge technologies. We found that NP-positive cell population show strong variance in mRNA expression patterns than NP-negative cell population. These findings suggest that NP-positive cells are composed of more heterogenous cell populations with clear hierarchy than NP-negative cells.<br />研究課題/領域番号:15H04294, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2018-03-31
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後藤, 典子 ; Gotoh, Noriko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />乳がん臨床検体よりの初代培養細胞を用いて、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析とRNAシークエンス解析を行った。その結果、既知のがん遺伝子、がん抑制遺伝子の変異を確認、さらにがん幹細胞様細胞の新規
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分子標的候補が複数得られた。詳細な機能解析により、がん幹細胞を根治する新規分子標的をさらに絞り込んだ。<br />We performed exome sequence and RNA sequence by using primary cultured cells derived from tumor tissues of breast cancer patients. We analyzed luminal type A, luminal type B and triple negative type breast cancer tissues. We found several novel molecular targets in breast cancer stem-like cells. Functional analysis of these molecules, we identified promising molecular targets of breast cancer stem-like cells.<br />研究課題/領域番号:26640072, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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後藤, 典子 ; Gotoh, Noriko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />増殖因子による幹細胞ならびに癌幹細胞の制御を調べるために、その細胞内シグナル伝達を担うFRS2ファミリー分子、FRS2alphaとFRS2betaのノックアウトマウスならびに変異マウスを作出し、解析を行
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った。その結果、FRS2alphaは、主にFGFシグナルの欠損により、視神経の網膜への投射、内耳の形成ならびに神経の痛み刺激に関わる神経の発達に重要であることがわかった。一方、FRS2betaは、乳癌幹細胞の維持に重要であった。<br />In order to examine the molecular mechanisms how growth factor signaling play roles for maintenance of tissue specific stem cells and cancer stem cells, we made mutant mice of FRS2alpha or FRS2beta, mediators for intracellular signaling through FGF or EGF, respectively. We found that FRS2alpha plays important roles for axon path finding of optic nerves, development of inner ears and sensory neurons. On the other hand, FRS2beta plays important roles for maintenance of breast cancer stem cells.<br />研究課題/領域番号:23390062, 研究期間(年度):2011-04-01 – 2014-03-31
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後藤, 典子 ; Gotoh, Noriko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所 / 東京大学<br />乳癌幹細胞スフェア培養の系で、HER2-NFkBパスウエイもしくはHER2-PI3Kパスウエイを阻害し、詳細な時系列をとってRNAを抽出し、DNAマイクロアレイ解析を行った。得られた分子I
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GF2, AR, GDF15などが癌幹細胞維持に重要な役割を果たしていることを、乳癌臨床検体を用いて確かめた。HER2/ErbB2乳癌自然発症モデルMMTV-ErbB2マウスとFRS2betaノックアウトマウスを交配させたマウスを用いて解析を行い、FRS2betaによってErbBシグナルを効果的に減弱させることにより、癌幹細胞の自己複製能が維持させる仕組みを明らかにした。<br />In order to analyze HER2/ErbB2-PI3K-NFkB pathway in breast cancer stem cells, DNA microarray analysis was performed by using breast cancer cells stimulated with HER2 in the presence or absence of NFkB inhibitor or PI3K inhibitor. We identified several candidate molecular targets in breast cancer stem cells, IGF2, AR, GDF15, for example. We confirmed that these molecules play important roles for stemness of breast cancer cells.We analyzed FRS2beta knockout mice in the background of MMTV-ErbB2 mammary tumor model. We found that FRS2beta play important roles for stemness of mammary tumors through fine-tuning of ErbB2 signaling.<br />研究課題/領域番号:22130009, 研究期間(年度):2010-04-01 – 2015-03-31
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後藤, 典子 ; Goto, Noriko
概要:
乳がんは、前がん病態に炎症が関わることが知られているがその分子機構は不明である。我々は今回、ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーに結合して、ERKの活性化をフィードバック抑制するFRS2betaが、前がん病態における炎症を惹起させるため
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にクリティカルであることを見出した。FRS2betaは、がん予防の標的となり得る。後半ではFRS2beta欠損によりERKによる転写誘導能が上昇した結果、時間はかかるが微小環境に依存しない悪性の癌が形成されることを示した。ERKによりTGFbetaの発現が上昇し、その下流でEMTが起きることが、悪性の癌を形成する分子機構の一つであると考えられる。<br />Although it is known that inflammation is involved in the precancerous mammary tissues, the molecular mechanisms remain unknown. We have elucidated that FRS2beta, an adaptor for feedback inhibition of ErbB-ERK signaling, plays critical roles for evoking inflammation in the precancerous mammary tissues.We further show that tumor cells without FRS2beta cannot grow fast due to lack of inflammation in the mammary tissues, however, they gradually adapt the condition and finally obtain ability to grow in the absence of inflammation. Epithelial-mesenchymal transdition mechanisms are involved.<br />研究課題/領域番号:17K19587, 研究期間(年度):2017-06-30 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明」課題番号17K19587（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K19587/17K19587seika/）を加工して作成
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