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論文 |
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薄井, 壮一郎 ; Usui, Soichiro
概要:
金沢大学附属病院循環器内科<br />肝臓から分泌されるヘパトカインであるセレノプロテインP (SeP)は、高血糖とインスリン抵抗性の病態形成に関与する。臨床的にインスリン抵抗性は、新規心不全発症の独立した危険因子だが、SePの心不全形成に
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おける役割は明らかでない。本研究では、心不全形成にかかわるSePの効果を検討するため、SePノックアウトマウス（KO）に横行大動脈縮窄モデルを作成した。SePKOは、WTと比較し、心不全死が有意に改善した。また、大動脈縮窄2週間後の左室重量、肺重量ならびに線維化の指標は、SePKOで有意に小さかった。これらの検討から、内因性のSePの欠損は圧負荷により誘導される心不全を抑制することが示唆された。<br />Selenoprotein P (SeP) is a liver-derived secretory protein that impairs insulin signal transduction and induces insulin resistance and hyperglycemia. Although clinical studies suggest the insulin resistance is an independent risk factor of heart failure, the role of SeP in pathogenesis of chronic heart failure is not well understood. We investigated the role of SeP in the regulation of cardiac remodeling in response to pressure overload. Transverse aortic constriction (TAC) was subjected to SeP knockout (KO) and wild-type (WT) mice for 2 weeks. The mortality rate following TAC was significantly decreased in SeP KO mice compared to WT mice. LV weight/body weight (BW) and Lung weight/BW were significantly smaller in SeP KO mice than in WT mice. Furthermore, mRNA expression of collagen 1a1 significantly less in SeP KO compared to WT. These results suggest that the absence of endogenous SeP attenuated cardiac hypertrophy, dysfunction and fibrosis in response to pressure overload in mice.<br />研究課題/領域番号:15K09135, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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薄井, 壮一郎 ; Usui, Soichiro
概要:
金沢大学附属病院循環器内科<br />心不全の進展には、心筋細胞死・線維化といった心臓組織のリモデリングが深くかかわっている。骨格筋のサイズを制御する筋特異的ユビキチン連結酵素MAFbxは、心筋において生理的肥大や病的心肥大を制御することが
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明らかになった。本研究では、より複雑な要因の加わる心筋梗塞後リモデリングにおける役割を検証した。MAFbx遺伝子欠損マウスに心筋梗塞モデルを作成すると、心破裂による死亡が野生型マウスと比較して有意に減少した。MAFbxは心筋梗塞後に生じる心破裂を制御している可能性が示唆された。<br />Left ventricular (LV) remodeling following myocardial infarction (MI) has an important role on global cardiac function. Muscle atrophy F-box (MAFbx), an E3 ubiquitin ligase, induces skeletal muscle atrophy and cardiac remodeling under the condition of pressure overload, but the roles of MAFbx in MI is not well understood. Our aim is to determine if MAFbx contribute to cardiac remodeling following MI. MAFbx-knockout (KO) and wild-type (WT) mice were subjected to permanent coronary ligation to create MI. The infarct sizes 3 days after MI were not significantly different in WT and MAFbx KO mice. In comparison with WT mice, MAFbx KO mice were protected against early mortality due to cardiac rupture. MMP9 activity in risk areas 3 days after MI was significantly reduced in KO mice than in WT mice.MAFbx protein level increase in acute phase after MI. Gene deletion of MAFbx deletion reduces mortality after MI and cardiac rupture, decreasing the activity of MMP9.
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薄井, 壮一郎 ; Usui, Soichiro
概要:
心不全発症進展には心筋の肥大や細胞死(アポトーシス)といった心臓リモデリングの制御が深くかかわっている。今回我々は、骨格筋のサイズを制御する筋特異的ユビキチン連結酵素MAFbxの心臓リモデリングにおける役割の検討を行った。圧負荷モデル(大動
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脈縮窄モデル,イソプロテレノール持続投与)により誘導される心肥大および心機能低下は、MAFbx遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと比較して抑制されていた。種々の検討からMAFbx遺伝子欠損マウスでのリモデリング抑制効果にNF-κB経路の抑制が関与していることが明らかになった。MAFbxを制御することは病的心筋肥大を減じることにより、心不全への進展を抑制する可能性が示唆された。<br />Under condition of increased hemodynamic load, cardiomyocytes undergo hypertrophy to adapt to increased work load and reduce wall stress. But, the prolonged existence of cardiac hypertrophy is an independent risk factor for cardiac morbidity and mortality. Here, we investigated the role of muscle atrophy F-box(MAFbx/atrogin-1), an E3 ubiquitin ligase, in regulating cardiac hypertrophy and function in response to pressure overload. Transverse aortic constriction(TAC)-andβ.-adrenergic-induced increases in cardiac hypertrophy and lung congestion were significantly smaller in MAFbx knockout(KO) than in wild-type(WT) mice. Downregulation of MAFbx inhibits cardiac hypertrophy in part through stabilization of I. B and inactivation of nuclea factor-. B. Inhibition of MAFbx attenuates pathological hypertrophy, thereby protecting the heart from progression into heart failure.<br />研究課題/領域番号:22790697, 研究期間(年度):2010-2011
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薄井, 壮一郎 ; Usui, Soichiro
概要:
心不全の病態形成における解析を行うために、マウスを用いて圧負荷誘導性の心肥大・心不全モデルの作成を行った。C57/B6マウスに、人工呼吸器管理下に横行大動脈に狭窄を作成した。術後2週で有意な左室肥大が、術後4週で肺うっ血を生じ心不全が起こる
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ことを確認した。筋特異的ユビキチン連結酵素MAFbxが、術後1週、2週と時間依存的にその発現レベルが有意に増加していくことを確認した。MAFbx欠損マウスに圧負荷モデルを作成し、MAFbx欠損マウスでは圧負荷による左室肥大は有意に抑制された。MAFbxは圧負荷に伴う心肥大および心臓リモデリングを制御している可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:20890085, 研究期間(年度):2008-2009
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