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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
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その他 |
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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
概要:
取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博乙第1267号,学位授与年月日：平成6年2月16日,学位授与年：1994
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Puppa, Giacomo ; Shozu, Makio ; Perin, Tiziana ; Nomura, Kazuhito ; Gloghini, Annunziata ; Campagnutta, Elio ; Canzonieri, Vincenzo
概要:
金沢大学医学部附属病院産科婦人科<br />Background: Malignant transformation of adenomyosis is a very rare event. Only about 30 cases of t
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his occurrence have been documented till now. Case presentation: The patient was a 57-year-old woman with a slightly enlarged uterus, who underwent total hysterectomy and unilateral adnexectomy. On gross inspection, the uterine wall displayed a single nodule measuring 5 cm and several small gelatinous lesions. Microscopic examination revealed a common leiomyoma and multiple adenomyotic foci. A few of these glands were transformed into a moderately differentiated adenocarcinoma. The endometrium was completely examined and tumor free. The carcinoma was, therefore, considered to be an endometrioid adenocarcinoma arising from adenomyosis. Four months later, an ultrasound scan revealed enlarged pelvic lymph nodes: a cytological diagnosis of metastatic adenocarcinoma was made. Immunohistochemical studies showed an enhanced positivity of the tumor site together with the neighbouring adenomyotic foci for estrogen receptors, aromatase, p53 and COX-2 expression when compared to the distant adenomyotic glands and the endometrium. We therefore postulate that the neoplastic transformation of adenomyosis implies an early carcinogenic event involving p53 and COX-2; further tumor growth is sustained by an autocrine-paracrine loop, based on a modulation of hormone receptors as well as aromatase and COX-2 local expression. Conclusion: Adenocarcinoma in adenomyosis may be affected by local hormonal influence and, despite its small size, may metastasize. © 2007 Puppa et al; licensee BioMed Central Ltd.
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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
概要:
金沢大学附属病院<br />乳癌およびその周囲の脂肪組織では健常組織に比較しエストロゲン合成酵素(アロマターゼ)が高発現しており、局所でのエストロゲンが産生が亢進している。このエストロゲンは乳癌の発育・進展に深く関わっている。本研究では、こ
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のアロマターゼ発現量を規定する遺伝因子の関与について検討した。5'-RACE法により乳癌粗織からアロマターゼの新規発現プロモーター(I.7)をクローニングした。RT-PCR法による半定量では、乳癌組織のアロマターゼcDNAの39-54%がこの新規promoterからの転写によるものと推定された。このプロモーターの発現は、乳癌の周囲の脂肪組織にもみられたがその発現量は乳癌に比して低かった。さらに、このプロモーターにあるGATA binding siteにGATA-2がおもに結合し、転写を正に調節していることを、各種のプロモーターコンストラクトを用いたtransfection、DNA footprintingおよびelectromobility shift assayにより確認した。従って、この新規プロモーターはおもに上皮細胞に発現する転写因子により調節されており、この新規プロモーターはがん周囲の間葉由来の細胞ではなく、上皮由来の乳癌細胞に特異的に発現するプロモーターと考えられた。がん細胞自身が合成したエストロゲンは、周囲の脂肪細胞で合成され拡散により運ばれてくるエストロゲンに比し効率よくがん細胞自身の発育を促進すると考えられることから、今後はこの新規プロモーターを中心にがん細胞自身のアロマターゼ発現について検討する必要があると考えられた。そこでこのプロモーター領域の再シークエンスを行いSNP侯補領域を同定した。現在、Light cyclerを用いてこれらの部位のSNPを検索するためのシステムを開発している。また、倫理委員会の承認を受けて、連結可能匿名化をおこなった乳癌患者および対照者の血液サンプル(おのおの100名をめざしている)を収集中である。この遺伝子多型と乳癌との関連について現在検討中である。さらに、遺伝的にアロマターゼ発現が亢進している家系の遺伝子解析を行い、アロマターゼ遺伝子近傍の染色体微少逆位によって本症が生じたものであることを明らかにした。<br />研究課題/領域番号:14031209, 研究期間(年度):2002<br />出典：「エストロゲン合成酵素の遺伝子多型が酵素活性および乳癌の発生率に及ぼす影響」研究成果報告書 課題番号14031209（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14031209/)を加工して作成
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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年の晩婚化や未婚率の上昇にともない、子宮内膜症・筋腫・腺筋症等のエストロゲン依存性腫瘍性疾患が増加・重症化している。また、高齢で妊娠した場合には、排卵障害などによる難治性不妊などの問題が生じる。われ
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われは、これまでの基礎的検討から、エストロゲン合成酵素(アロマターゼ)の活性阻害剤が、これらのエストロゲン依存性腫瘍性疾患および難治性排卵障害の新しい治療薬となりうる可能性を示してきた。今回、その作用機序を明らかにするとともに、小規模の臨床試験により臨床応用の可能性について検討した。その結果、子宮筋腫では外界刺激に対するMAPK活性化反応が欠如しているためEGR-1が低下しRbの低下を招き、その結果細胞増殖が亢進していると考えられた。また、IGF-1がmTORへの作用を介してアロマターゼ蛋白のリソゾーム移行を阻止し、筋腫におけるアロマターゼ活性を亢進に関与していることが示された。さらに、子宮筋腫におけるアロマターゼ発現やプロゲステロン受容体発現などには人種差があることも明らかとなった。子宮内膜症では、ラットチョコレート嚢胞モデルにヒアルロン酸重合ゲル徐放性DDSを用いて腫瘍内投与を行い、血中濃度を上昇させない薬剤投与量で内膜上皮が高度に萎縮することを確認し、臨床応用の可能性を確認した。次いで、子宮筋腫核出術術前の患者に同意を得てアロマターゼ阻害剤(fadrozole)を投与した。投与4週で2/3の患者に平均25%の体積減少が確認された。縮小効果はGnRH agonistより小さいものであったが、臨床症状の軽減効果はほぼ同等であった。さらに、研究の後半ではletrozoleをPCOS患者に投与して排卵誘発効果を検討し、排卵誘発効果はclomipheneとほぼ同等であるが単一排卵率が高いこと、着床率はclomipheneよりやや高い可能性があることを確認した。<br />Estrogen-dependent gynecologic diseases such as endometriosis, uterine leiomyoma and adenomyosis has been increased and worsened with a recent trend to late- or un-marriage in life. The older women become, the more difficult she ovulate. We have shown that an aromatase inhibitor(s) is a theoretical molecular target of endocrine therapy of these estrogen-dependent diseases as well as a specific ovulatory failure (PCOS). Here we examined therapeutic mechanisms of an aromatase inhibitor and showed the possible clinical usefulness of an aromatase inhibitor for management of the situations described earlier. In leiomyoma cells, enhanced expression of aromatase increased in situ estrogen, which possibly promoted the proliferation of their own. Absent activation of MAPK pathway in leiomyoma cells also contributed to enhanced cell proliferation through the reduction in Egr-1, resulting in low Rb expression. IGF-1 enhanced accumulation of aromatase in leiomyoma cells by deprivation of trafficking newly synthesized aromatase into lysosome, probably mediated by IGF-1 action on mTOR. There was a racial difference in aromatase expression of leiomyoma cells. It was shown that local application of a drug delivery system composed of fadrozole- or danazole-loaded hyaluronic acid successfully treated rat chocolate cyst model without systemic effect. Fadrozole was preoperatively administered to leiomyoma patients, who gave their consent for the study. Two third of patients showed reduction in volume by 25% with an improvement of symptoms, within the first 4 weeks. Another inhibitor of aromatase, letrozole, was administered to PCOS patients with an informed consent and found the letrozole was as effective as clomiphene in terms of ovulation induction and might be more beneficial to patients with implantation difficulty compared to clomiphene.<br />研究課題/領域番号:16209049, 研究期間(年度):2004 – 2007<br />出典：「エストロゲン合成酵素を分子標的とする内分泌療法の良性疾患への応用研究」研究成果報告書 課題番号16209049（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16209049/162090492007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
概要:
金沢大学医学部附属病院<br />本研究の成果は、以下の5点に集約される。1.子宮筋腫組織ではアロマターゼ発現が亢進しており、この亢進はGnRH analogueの投与により消失することを明らかにした。GnRH analogue投与は卵巣で
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のエストロゲン合成を低下させるが、今回の研究により子宮筋腫組織内でのエストロゲン(in situt estrogen)の合成を同時に低下させることを初めて明らかにした。GnRHanalogue投与では自然閉経に比較して子宮筋腫の縮小は急激かつ高度であるが、in situ estrogenの低下はこの理由を説明する可能性がある。2.子宮筋腫培養細胞にエストロゲン合成基質であるアンドロステンジオンを添加するとその増殖が促進される。この増殖促進効果はアロマターゼ阻害剤の添加により阻止することができる。3.ラットを用いた動物実験では、アロマターゼ阻害剤投与により無排卵状態が惹起されるが、投与中止により速やかに排卵周期が回復する。性周期回復後、妊孕性も速やかに回復しアロマターゼ阻害剤には長期効果はないことが確認された。4.学内倫理委員会の承認を得て、アロマターゼ阻害剤投与による子宮筋腫治療の臨床治験を開始した。閉経期に近いと考えられた患者では、子宮筋腫が著明に縮小して臨床症状が速やかに改善した。5.子宮内膜症細胞のアロマターゼは、転写因子SF-1/AD4BPにより局所的に発現が制御されているものと考えられた。その発現プロモーターPIIに結合するトランスエレメントは、顆粒膜細胞のそれとは異なるものであった。また、IL-1βにより制御される点で顆粒膜細胞における発現制御と異なっていた。Non steroidal anti-inframatory drugs(NSAIDs)やNF-kB阻害剤などによるプロモーター特異的発現抑制治療の可能性が示された。<br />1. Leiomyoma of the uterus expresses estrogen synthetase (aromatase) and synthesize estrogen in situ. Preoperative GnRH agonist therapy abolishes aromatase expression in leiomyoma tissues in situ in addition to aromatase expression in the ovary. This combined suppression may explain why GnRH agonists induced shrinkage of leiomyoma more rapidly and more profoundly than natural menopause.2. Addition of androstenedione stimulates cell proliferation of leiomyoma cells in culture. This growth stimulatory action was completely canceled by the pretreatment with an aromatase inhibitor (fadrozole).3. Oral administration of fadrozole (1mg/kg/day,>1 weeks) induced anovulatory state in rats. Estrus cycles were recovered within 1 week after the discontinuation of fadrozole.4. Oral fadrozole (2mg/day) induced rapid and profound regression of leiomyoma and resolved bulk-related symptoms of a perimenopausal woman. The potential uses of aromatase inhibitors was demonstrated.5. AF-1/AD4BP binds to a nuclear half site of the most proximal promoter of aromatase (PII) and up-regulates the transcription of aromatase in endometriosis cells. Cis elements of PII promoter of aromatase, therefore its regulation, were quite different between endometriosis and the ovary, suggesting that tissues-specific and promoter-specific modulation of aromatase expression is possible.<br />研究課題/領域番号:12557136, 研究期間(年度):2000 – 2002<br />出典：「アロマターゼ阻害剤による子宮筋腫・子宮内膜症の治療に関する基礎的・臨床的研究」研究成果報告書 課題番号12557136（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-12557136/125571362002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
概要:
金沢大学医学部・附属病院<br />本研究の成果は、以下の4点に集約される。1.子宮筋腫組織ではエストロゲン合成酵素であるアロマターゼが、正常子宮筋と比較して10-20倍程度高いことを、1)mRNAレベル(合成RNAを内部標準とした定量的R
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T-PCR法)、2)蛋白レベル(ミクロソーム分画を用いたWestem blottingによる半定量法)、3)酵素活性(トリチウムラベルアンドロステンジオンを基質としてミクロソーム分画のトリチウム水産生速度を測定するいわゆるwater assay法)の3法により証明した。2.ついで、アロマターゼの発現細胞が子宮筋腫組織中のどの細胞であるかをに確認した。抗アロマターゼ抗体を用いた染色では子宮筋腫に高い免疫原性が証明された。また、子宮筋腫内に存在する動脈壁の線維細胞にも弱い抗原性が認められた。したがって、子宮筋腫細胞アロマターゼを発現していることが明らかとなった。3.そこで、アロマターゼにより産生されるエストロゲンの意義について検討した。子宮筋腫組織より酵素消化法により分離培養した初代培養細胞を用いて、1)生理的に存在するレベルのアンドロステンジオン(10^8M)から筋腫細胞自身がエストラジオールを産生すること、2)このエストラジオールにより自らの増殖が促進されること、3)このアンドロステンジオンの細胞増殖効果はアロマターゼインヒビターにより特異的に阻止されることが確認された。さらに、この細胞増殖効果はメデイウム中のエストラジオール濃度をほとんど上昇させることなく認められることから、オートクライン・パラクライン・イントラクライン効果によるものと推定された。4.子宮筋腫組織におけるアロマターゼの発現は、gonadotrophin releasing homone agonist(GnRHa)の術前投与により著明に減少することが明らかになった。GnRHa療法時にみられる子宮筋腫の速やかな退縮効果には、子宮筋腫におけるin situ estrogen合成の抑制効果も関与しているものと推定された。GnRHaのアロマターゼ抑制効果は、in vitroでも一部再現可能であったことから、GnRHaが子宮筋腫細胞に直接作用している可能性が考えられた。<br />In the this study we characterized in detail the expression of aromatase P450 in leiomyomas to determine the physiological and pathological role of in situ estrogen in the growth advantage of leiomyomas.1) We demonstrated over-expression of aromatase P450 in leiomyoma tissues in comparison to the surrounding myometrium by three different and complementary methods: The levels of aromatase P45O transcripts were quantitated by quantitative competitive RT-PCR The amount of protein was semi-quantitated by Western blot analysis using microsomal fractions of leiomyoma tissues. Enzyme activity was measured by tritiated water-releasing assay using microsomal fractions.2) To identify a cell type that express aromatase P450 in leiomyoma tissues, immunohistochemical analysis was performed on the tissue samples and the leiomyoma cells that were released and cultured from the fresh leiomyoma tissues. Strong immunoreactivity was localized in the cytoplasm of leiomyoma cells.3) To determine whether endogenous aromatase P450 plays a role in the growth promotion of leiomyoma cells, we evaluated the cell W growth of leiomyoma cells treated with various concentration o of estrogens as well as androgens using a WST-1 assay and thymidine incorporation assay. We confirmed mat leiomyoma cells per se synthesize estrogen, which promotes their growth via an autocrine/intracrine mechanism.4) The expression of aromatase P450 in leiomyoma tissues was profoundly suppressed by preoperative gonadotrophin releasing hormone (GnRH) agonist therapy. In vitro experiment indicated that GnRH agonist acted directly on the leiomyoma cells to reduce the expression of aromatase. This direct inhibitory action of GnRH agonist on in situ aromatase seems to contributes to the rapid regression of leiomyoma during GnRH agonist therapy.<br />研究課題/領域番号:11671602, 研究期間(年度):1999 – 2000<br />出典：「アロマターゼ過剰発現を手がかりとした子宮筋腫の病因解明とその治療応用」研究成果報告書 課題番号11671602（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11671602/ ）を加工して作成
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