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論文
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村瀬, 裕子
概要:
金沢大学医系研究循環医<br />インスリン抵抗性症候群および2型糖尿病患者におけるLMNA遺伝子変異について検討した.対象は,黒色表皮症を伴ったインスリン抵抗性男性患者8名(平均年齢20.8歳),男性2型糖尿病患者164名(平均年齢48.
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4歳)および男性非糖尿病対照者171名(平均年齢53.9歳)で,末梢白血球より分離した高分子DNAを用いた.インスリン抵抗性患者で,エクソン10の1908番目の塩基がCからTへ変異する一塩基変異多型のみが3名に認められた.変異型ホモ(1908T/T)のラミンAおよびラミンCのmRNAレベルでの明らかな異常は認められなかった.1908CtoTの変異型群の頻度は,非糖尿病群に比し糖尿病群で有意に高値であった.1908CtoTの変異型群では,1908C/C群に比し血清総コレステロール,血清中性脂肪,空腹時インスリン値,HOMAが有意に高値で,HDL-Cが有意に低値であった.以上より,LMNA 1908CtoT遺伝子多型は日本人男性においてインスリン抵抗性を介して糖尿病や脂質代謝異常に関連している可能性が考えられた<br />原著論文
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篁, 俊成
概要:
肝臓は全身のエネルギー恒常性維持に中心的役割を演じている．糖尿病に随伴する高血糖，インスリン抵抗性，脂質異常症などの病態は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の病理と深く関連し，因果関係が問われている．慢性肝疾患の進行を食い止め肝機能を
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温存させるためにも，また全身の代謝異常是正のためにも，肝臓を脂肪化させない栄養療法，運動療法，薬物療法が求められている．
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篁, 俊成 ; 御簾, 博文 ; 金子, 周一
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、異所性脂肪蓄積から生じるインスリン抵抗性や慢性炎症を病態基盤とし、肝硬変・肝がんへと進行する。本研究では、身近な食品素材で強い抗酸化作用を持つカロテノイドのβ-ク
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リプトキサンチンとアスタキサンチンに着目し、NASHへの有効性と安全性を検証した。独自に開発したモデル動物に対し、β-クリプトキサンチンは、肝臓のクッパー細胞やT細胞の浸潤抑制という炎症への作用を主として、アスタキサンチンは肝臓の脂質過酸化の抑制を主たる作用として、NASHを抑制した。カロテノイドは治療法の確立されていないNASHを予防・抑制する新たなNutraceuticalとして期待される。<br />Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease. It is characterized by a wide spectrum of hepatic changes, which may progress to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis. Carotenoids are potent antioxidants and anti-inflammatory micronutrients that have been used to prevent and treat NAFLD. In addition to their antioxidative action, carotenoids can regulate macrophage polarization and thereby halt the progression of NASH. In this study, we found the novel molecular mechanisms of macrophage polarization and the function of liver macrophages/Kupffer cells in NAFLD. We propose that dietary carotenoids, such as β-cryptoxanthin and astaxanthin, can be as a novel nutraceutical and be used to prevent or treat NAFLD through the regulation of macrophage polarization and liver homeostasis.<br />研究課題/領域番号:25282017, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />肥満による炎症とインスリン抵抗性の誘導にMCP-1-CCR2非依存性の未知のケモカインシグナルが関与している可能性がある。肥満モデルの脂肪組織では野生型マウス(WT)に比し、CCR5とそのリガン
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ドの発現が増加していた。高脂肪食を摂取したCCR5欠損マウスは、耐糖能異常と肝脂肪蓄積に抵抗性を示した。肥満モデルの脂肪組織におけるCCR5+マクロファージ(ATM)細胞数は著明に増加していた。一方、肥満のCCR5欠損マウスははWTに比しATMの総数は減少し、M1からM2優位へとATM表現型の転換を認めた。肥満により脂肪組織ではCCR5+ATMの浸潤・集積が増加する。また、CCR5欠損によるインスリン抵抗性の減弱にATMの量の低下のみならず質的変化、つまりM1からM2へとダイナミックなATMの表現型シフトが寄与しうる。<br />Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and its receptor CCR2 are pivotal for adipose tissue macrophage(ATM) recruitment and the development of insulin resistance. However, other chemokine systems may also play a role in these processes. In this study, we investigated the role of CCR5 in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. We analyzed expression levels of CCR5 and its ligands in white adipose tissue(WAT) of genetically(ob/ob) and high-fat(HF) diet-induced obese(DIO) mice. CCR5 and its ligands were markedly upregulated in WAT of DIO and ob/ob mice. Fluorescence-activated cell sorter analysis also revealed that DIO mice had a robust increase in CCR5+cells within ATMs compared with chow-fed mice. Furthermore, Ccr5-/-mice were protected from insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis induced by HF feeding. The effects of loss of CCR5 were related to both reduction of total ATM content and an M2 dominant shift in ATM polarization. Thus, CCR5 plays a critical role in ATM recruitment and polarization and subsequent development of insulin resistance.<br />研究課題/領域番号:22790854, 研究期間(年度):2010-2011
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濱口, えりか ; Hamaguchi, Erika
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />NAFLD患者179人の臨床マーカーと肝病理像に関する横断的検討では、年齢・性・BMIで補正した重回帰分析の結果よりIRI、HOMA-R、トランスアミナーゼは各病理像(脂肪化、線維化、肝細胞変性、活動
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性)を、ヒアルロン酸は線維化と肝細胞変性を、高感度CRPは活動性を予知することが明らかとなった。連続肝生検NAFLD患者39人を平均3.0±2.1年間観察したところ、肝線維化は11人(28%)が悪化、12人(31%)が改善、16人(41%)が不変であった。年齢、性、BMIで補正した重回帰分析では、HbA_<1c>低下量のみが肝線維化進展の予測因子であった。以上より、血糖コントロールの改善が、NAFLD患者の肝病理改善を予知することが解明された。<br />研究課題/領域番号:19790627, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「非アルコール性脂肪肝の病理学的自然歴を規定する臨床像と肝発現遺伝子プロファイル」研究成果報告書 課題番号19790627（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19790627/19790627seika/)を加工して作成
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栗田, 征一郎 ; Kurita, Seiichiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />これまで,炎症やインスリン抵抗性(IR)は,非アルコール性脂肪肝の成因や増悪因子であることを証明してきた.本研究では,逆に肝臓の脂肪化が炎症やIRを形成する機序を探った.肝細胞(ラットH4IIEC3)
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に脂肪酸(Palmitate)を処置すると,ミトコンドリアROS産生亢進を介してJNKが活性化された.JNKが細胞に炎症やアポトーシスを誘導することがすでに知られており,この結果は,肝での脂肪化と炎症をつなぐ新しいメカニズムの一つを明らかにしたといえる.さらに,肥満状態では,肝臓のタンパク分解系の機能障害が生じ,代償的にそれらを構成する遺伝子群が協調的に亢進することが分かった.また,タンパク分解系の機能障害は,肝臓でのインスリン抵抗性を引き起した.今後さらに検討し,肝臓病としてのNAFLD/NASH, IRや肝脂肪化が増悪因子であるC型肝炎,及びIRに関連した全身病態としてのメタボリックシンドロームや2型糖尿病の病態解明や新たな治療法開発に貢献したい.<br />We have shown that inflammation and insulin resistance (IR) accelerates nonalcoholic fatty liver disease. This study examined the mechanism by which hepatic steatosis induces inflammation and IR. When we treated hepatocytes (rat H4IIEC3 cells) with fatty acid (palmitate), JNK was activated via mitochondria-derived reactive oxygen species. Since JNK induces inflammation and apoptosis, this result tied inflammation to hepatic steatosis. In addition, we showed that obesity caused dysfunction of the hepatic protein resolution system, and enhanced this gene cluster to compensate for this. The dysfunction of the protein resolution system induced hepatic IR. In the future, I hope to clarify this mechanism and develop new treatments for nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C, which are exacerbated by IR and hepatic steatosis, and metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus, which are systemic conditions related to IR.<br />研究課題/領域番号:20790489, 研究期間(年度):2008 – 2009
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />生活習慣病の病態基盤と考える肝臓の脂肪化にストレス応答が関与するという現象のメカニズムを以下のごとく明らかにした.培養肝細胞にpalmitic acid (PA), oleic acid (OA
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), docosahexanoic acid (DHA)を処理し,肝臓からのVLDL-apoB分泌に対する影響を検討した.PAはセラミド合成経路を一部に介し小胞体ストレスを亢進させapoBの分泌を阻害する.一方,DHAは小胞体ストレスよりはむしろ酸化ストレスの亢進を介しapoB分泌を阻害する.脂肪酸は種類によって,共通あるいは固有の小胞体ストレスあるいは酸化ストレス経路を介してapoBの分泌を阻害し,脂肪肝や脂質異常症を発症させると考え更に解析を進めている.<br />Increased secretion of apolipoprotein B (apoB)-containing lipoproteins, particularly VLDL, and hepatic steatosis are characteristic concomitants of insulin resistance, the metabolic syndrome, and type 2 diabetes. Endoplasmic reticulum (ER) stress plays a central role in the development of hepatic insulin resistance and steatosis. Each fattyacid (FA), when administered for prolonged periods of time, can, at certain doses, inhibit apoB secretion. The effects of OA and PA parallel their ability to induce ER stress; PA is more potent and acts, in part, via ceramide. DHA is the most potent inhibitor but this is independent of ER stress.<br />研究課題/領域番号:20790643, 研究期間(年度):2008 – 2009
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竹下, 有美枝 ; Takeshita, Yumie
概要:
金沢大学附属病院内分泌・代謝内科<br />パルミチン酸 (PA)及びエイコサペンタエン酸 (EPA)がインスリン抵抗性誘導セレノプロテインP (SeP)発現に及ぼす影響を検討。H4IIEC肝細胞において、Sepp1遺伝子発現はPAにより亢
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進し、EPAにより減少。SEPP1プロモーター上の応答配列はPA及びEPAに対して共通で、Sterol regulatory element (SRE)-likeな配列を有する。PAはSREBP-1c経路非依存的にSeP発現を誘導、EPAはSREBP-1c経路依存的にSeP発現を抑制。EPAはSREBP-1cの不活化を介し肝臓でのSeP発現を抑制し、全身のインスリン抵抗性を改善する可能性がある。<br />Selenoprotein P (encoded by SELENOP in humans, Selenop in rat), a liver-derived secretory protein, induces resistance to insulin and VEGF in type 2 diabetes. The present findings demonstrate that EPA suppresses SELENOP expression by inactivating SREBP-1c in H4IIEC3 hepatocytes. Treatment with EPA caused concentration- and time-dependent reduction in SELENOP promoter activity. EPA activated AMPK; however, the inhibitory effect of EPA on SELENOP promoter activity was not canceled with an AMPK inhibitor compound C and dominant-negative AMPK transfection. Deletion mutant promoter assays and computational analysis of transcription factor-binding sites conserved among the species resulted in identification of a SRE-like site in the SELENOP promoter. A ChIP assay revealed that EPA decreases binding of SREBP-1c to the SELENOP promoter. Knockdown of Srebf1 resulted in a significant down-regulation of Selenop expression. SREBP-1c overexpression inhibited the suppressive effect of EPA.<br />研究課題/領域番号:16K09739, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「セレノプロテインPを介した脂肪酸によるインスリン抵抗性回復機序の解明」研究成果報告書 課題番号16K09739（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K09739/16K09739seika/)を加工して作成
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永島田, まゆみ ; Nagashimada, Mayumi
概要:
病態形成におけるフラクタルカインの役割は、疾患ごとに炎症を惹起または抑制のいずれにも調節し、大きく異なる。本研究課題では、肥満による炎症の誘導と維持におけるフラクタルカインとその受容体CX3CR1の役割について検討を行った。受容体CX3CR
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1を欠損したマウスは、対照群に比し、高脂肪食摂取によるインスリン抵抗性・高血糖・脂肪肝の増悪を認めた。フラクタルカイン-CX3CR1系は、肥満によるインスリン抵抗性の形成に重要であることが示唆される。現在、炎症細胞との関連性に着目し、フラクタルカイン-CX3CR1の慢性炎症、インスリン抵抗性に与える影響とそのメカニズムについて解析を進めている。<br />The physiological and pathophysiological role of fractalkine and its receptor CX3CR1 in diseases are complex and not fully understood. In particular, it is not known how fractalkine-CX3CR1 can regulate obesity-associated chronic inflammation and metabolic diseases. Here, we investigated the role of fractalkine and CX3R1 system in obesity-induced inflammation and insulin resistance. We found that CX3CR1 deficient mice showed that insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis in response to high fat (HF) feeding. These data suggested that fractalkine-CX3CR1 signal play a crucial role in development of insulin resistance. Further studies to clarify the mechanism by which fractalkine-CX3CR1 regulate inflammation and insulin resistance are going on.<br />研究課題/領域番号:25860745, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2015-03-31
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