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論文 |
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澤本, 一樹 ; Sawamoto, Kazuki
概要:
金沢大学附属病院<br />本研究課題では、肥満時の薬物動態変動を明らかにすることを目的とし、免疫抑制剤タクロリムス、シクロスポリンに焦点を当てた。Body mass indexが高値の肥満群では、他の群と比較してタクロリムスの投与量あたり
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の血中濃度が高くなった。次に肥満モデル動物を用いて検討したところ、静脈内投与及び経口投与後のタクロリムス血中濃度は肥満群で高く推移し、さらに通常群と比較してバイオアベイラビリティーの上昇を認めた。また、小腸P糖タンパク質の発現は肥満群で低下していた。以上より、肥満患者にタクロリムスを投与する際には、バイオアベイラビリティーの上昇を考慮した投与設計を行う必要性があることが示唆された。<br />We found that the dose-normalized steady-state trough concentration ratio of orally administered tacrolimus in blood is increased in obese patients with a body mass index (BMI) over 25 compared with other patients having normal and lower BMI. In order to clarify the mechanisms involved in this increase, we examined the influence of obesity on tacrolimus pharmacokinetics using genetically obese model rats. Rats (18 weeks of age) were given tacrolimus intravenously or orally. The blood concentrations of this drug in obese rats were higher than those in lean rats after administration via both routes. The bioavailability of tacrolimus was significantly increased in obese rats compared with lean rats. Protein expression of P-glycoprotein in the small intestine was significantly decreased in obese rats. These results indicate that the high blood concentration of tacrolimus in obese patients is presumably a consequence of increased tacrolimus bioavailability.<br />研究課題/領域番号:24790149, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
神経筋接合部シナプス後膜上のアセチルコリン受容体等を標的とした臓器特異的自己免疫疾患である重症筋無力症患者からジヒドロピリジン受容体に対する自己抗体を発見し、骨格筋の興奮収縮連関に対する障害がおこっていることを証明した。患者骨格筋では主要組
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織適合遺伝子複合体の発現が起こり、筋機能の変化が起こっていること、一部の患者では心筋障害を合併することを示した。免疫抑制薬のタクロリムスの有効性の一部には、サイトカイン発現調整作用があることを示した。<br />Myasthenia gravis (MG) is an organ specific autoimmune disease against acetylcholine receptor on postsynaptic membrane of neuromuscular junction. As a new pathogenic autoantibody, we discovered anti-dihydropyridine antibody in sera from patients of MG. We further found physiological evidence of excitation-contraction (E-C) coupling malfunction in MG patients. We also found the expression of major histocompatibility complex (MHC) class I & II on the surface of skeletal muscle, suggesting the results of functional disturbance of target organ. There were several patients of MG having cardiac muscle damage at the autopsies. Finally, we found that tacrolimus modulate the expression of cytokines.
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
重症筋無力症(MG)の胸腺細胞、骨髄細胞、末梢血単核球(PBMC)の抗アセチルコリン受容体抗体(AChRAb)産生能とIgG産生能を評価した。MG患者のPBMCは正常人のものに比べて高いIgG産生能を持っていることがわかった。また、MG患者
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のリンパ組織の中で、PBMCが胸腺細胞、骨髄細胞に比べて最も高いAChRAb、IgG産生能を持つことがわかった。Severe combined immunodeficiency (SCID) mouseは、機能を持ったT cellおよびB cellを持たないため、ヒト・リンパ球を注入することにより、ヒト免疫系を再構築することができる。MG患者リンパ球(胸腺細胞、PBMC)をSCID mouse腹腔内に注入し、100日程度経過した後でアセチルコリン受容体抗原を腹腔内注入することで、マウスの血清ヒトAChRAb価が上昇することを証明し、memory immune responseがおこることを証明した。また、MG患者PBMのサイトカイン産生を測定することにより、interleukin (IL)-5,IL-6がIgG産生を誘導することがわかった。以上より、T cellを標的とした免疫抑制薬タクロリムスのMGに対する有効性が期待された。臨床試験の結果、その有効性が証明され、現在、タクロリムスは難治性MGに対する治療薬として臨床で使われるようになった。タクロリムスは、これまでの免疫抑制薬に比べて効果が早く出ることがその特徴で、免疫系を介さない作用もあるものと予想された。培養骨格筋細胞の細胞内カルシウム濃度[Ca^<2+>]_iを測定することにより、タクロリムスはアセチルコリン添加によりひきおこされる[Ca^<2+>]_iを増強させることがわかり、骨格筋の興奮収縮連関に直接的に働くことが示唆された。<br />We evaluated anti-acetylcholine receptor antibody (AChRAb) and IgG productions from thymus cells, bone marrow, and peripheral blood mononuclear cells(PBMC) in patients with myasthenia gravis(MG). PBMC from MG patients spontaneously produced more abundant IgG than that from normal controls. PBMC of MG patients had an accelerated ability to produce immunoglobulin compared to that of thymus or bone marrow cells. Severe combined immunodeficiency(SCID) mice do not have functional T or B cells, and injected human lymphocytes can reconstitute a functional human immune system in the mice. We produced MG-SCID mice by injecting thymus cells and PBMC into the peritoneal cavity of the mice. One hundred days after cell transplantation, we injected acetylcholine receptor protein into the peritoneal cavity of the mice. We observed a sharp elevation of human AChRAb titer after the antigen administration suggesting a memory immune response of human lymphocytes. In a study to clarify factors that induce immunoglobulin production by cultured PBMC, we observed that interleukin (IL)-5 and IL-6 secretions are correlated with IgG production. As a result, immunotherapy targeting PBMC from MG patients seems to be effective. A clinical trial of tacrolimus proved to be effective for intractable MG patients. Currently, the usage of tacrolimus is admitted as an immunotherapy for intractable MG patients. As tacrolimus showed quick therapeutic effect compared to other immunosuppressants, pharmacological effects in addition to immunosuppression are suspected. We measured intracellular Ca^<2+> level ([Ca^<2+>]_i) in cultured skeletal muscle cell line (TE671). Tacrolimus increased [Ca^<2+>]_i induced by the addition of acetylcholine. Therefore, tacrolimus may have an effect on the excitation-contraction coupling as well as immunosuppressive effects.<br />研究課題/領域番号:13670636, 研究期間(年度):2001-2003<br />出典：「重症筋無力症の自己免疫性T細胞を標的とした免疫療法の研究」研究成果報告書 課題番号13670636 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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