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論文 |
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篁, 俊成
概要:
肝臓は全身のエネルギー恒常性維持に中心的役割を演じている．糖尿病に随伴する高血糖，インスリン抵抗性，脂質異常症などの病態は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の病理と深く関連し，因果関係が問われている．慢性肝疾患の進行を食い止め肝機能を
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温存させるためにも，また全身の代謝異常是正のためにも，肝臓を脂肪化させない栄養療法，運動療法，薬物療法が求められている．
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菊地, 晶裕 ; Kikuchi, Akihiro
概要:
生理学研究所 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />セレノプロテインP（SeP）は、肝臓と骨格筋にインスリン抵抗性を惹起するヘパトカインである。本研究では、SePとその受容体との相互作用を分子間相互作用解析および複合体の結晶構造解析に
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より明らかにし、SeP阻害剤の候補化合物を構造に基づいて探索することを目的とした。骨格筋のSeP受容体であるLRP1は500kDaを超える大きな分子であり、期間中にSeP/LRP1複合体の結晶化に成功するまでには至らなかった。しかしながら、分子間相互作用解析の結果、SePは脳や精巣のSeP受容体であるApoER2と極めて特異的な相互作用様式で強固に結合することを解明することが出来た。<br />Selenoprotein P (SeP) is a diabetes-associated hepatokine. Analysis of the interaction between SeP and its receptors makes it possible to screen new compounds as potential anti-diabetic drugs. In this study, we have analyzed the interaction between SeP and its receptors such as ApoER2 by surface plasmon resonance (SPR) binding analysis.SPR revealed the unique binding mode; 1) SeP binding to ApoER2 was quit strong, 2) the SeP binding site would not be the ligand binding domains but the other domains such as the beta-propeller domain in ApoER2. The strong binding of SeP to the receptor would have an advantage in uptake of selenium to cells. To investigate more details of the interaction, we are now trying to crystallize SeP/receptor complex. Also, the interaction between SeP and LRP1 that is the receptor in the skeletal muscle will be analyse by SPR.<br />研究課題/領域番号:17K09822, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「セレノプロテインPを標的とした新規糖尿病治療薬の結晶構造解析に基づく開発」研究成果報告書 課題番号17K09822（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-17K09822/17K09822seika/)を加工して作成
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菊地, 晶裕 ; Kikuchi, Akihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />セレノプロテインP（SeP）は糖尿病病態を形成するヘパトカインである。本研究ではSePの立体構造情報を基盤としてSeP阻害剤の候補化合物を見出すことを目標とした。結晶化を行うため、ヒト血漿から高純度に
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天然型SePを精製する手法の確立し、あわせて、システイン置換体SePの発現・精製手法も確立することが出来た。研究期間内に良質な結晶を得るには至らなかったが、ホモロジーモデリングからSePの立体構造モデルを提示することが出来た。また、骨格筋ではLRP1がSePの取り込み受容体として機能すること、骨格筋に取り込まれたSePは運動抵抗性を誘導する要因となっていることを解明することが出来た。<br />Selenoprotein P (SeP) is a diabetes-associated hepatokine. Structure based drug design for SeP should be one of useful techniques for screening new compounds as potential anti-diabetic drugs.To solve the crystal structure, we have established a purification protocol of SeP from human plasma. In addition, we have established a expression and purification protocol of cysteine-substituted SeP. A homology modeling revealed that the N-terminal domain of SeP has a characteristic tertiary structure termed the thioredoxin fold, except a insertion of long loop. Such insertion may be a receptor-interacting region.Also, we found that LRP1 is a SeP receptor in the muscle and SeP causes exercise resistance through LRP1. Biacore analysis showed that SeP specifically binds one of ligand binding domains of LRP1. Detailed analysis is now in progress.<br />研究課題/領域番号:26461328, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31
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島, 孝佑 ; Shima, Kosuke
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />研究計画の通り、LECT2欠損(KO)マウスおよびLECT2過剰発現(Tg)マウスへのCDAHFD(コリン欠乏、メチオニン減量、30％脂肪含有）を投与し脂肪肝炎モデルを作成し、野生型マウスと比較。LE
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CT2Tgマウスにおいて脂肪肝炎を誘導すると野生型と比較し、肝臓でのIL-6発現は有意に上昇したが、TNF-a、MCP-1、F4/80、TGFb1は上昇したものの有意差なし。肝線維化を反映するハイドロキシプロリン濃度もLect2Tgマウスで上昇していたが統計的な有意差はなし。Lect2マウスでは線維化炎症関連遺伝子の有意な変化はなく仮説と反し肝中性脂肪肝含有料が有意に上昇していた。<br />As in the planed study design, a steatohepatitis model was created by administering CDAHFD (choline deficiency, methionine loss, containing 30% fat) to LECT2 deficient (KO) mice and LECT2 overexpressing (Tg) mice and compared with wild-type mice. Induction of steatohepatitis in LECT2 Tg mice significantly increased IL-6 expression in the liver compared to wild type, but did not significantly differ in TNF-a, MCP-1, F4 / 80, TGFb1. Hydroxyproline levels, which reflect liver fibrosis, were also elevated in Lect2 Tg mice, however there was no statistically significant difference. In Lect2 mice, there was no significant change in fibrotic inflammation-related genes, and contrary to the hypothesis, hepatic triglyceride was significantly elevated.<br />研究課題/領域番号:16K19533, 研究期間(年度):2016-04-01 – 2019-03-31
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薄井, 壮一郎 ; Usui, Soichiro
概要:
金沢大学附属病院循環器内科<br />肝臓から分泌されるヘパトカインであるセレノプロテインP (SeP)は、高血糖とインスリン抵抗性の病態形成に関与する。臨床的にインスリン抵抗性は、新規心不全発症の独立した危険因子だが、SePの心不全形成に
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おける役割は明らかでない。本研究では、心不全形成にかかわるSePの効果を検討するため、SePノックアウトマウス（KO）に横行大動脈縮窄モデルを作成した。SePKOは、WTと比較し、心不全死が有意に改善した。また、大動脈縮窄2週間後の左室重量、肺重量ならびに線維化の指標は、SePKOで有意に小さかった。これらの検討から、内因性のSePの欠損は圧負荷により誘導される心不全を抑制することが示唆された。<br />Selenoprotein P (SeP) is a liver-derived secretory protein that impairs insulin signal transduction and induces insulin resistance and hyperglycemia. Although clinical studies suggest the insulin resistance is an independent risk factor of heart failure, the role of SeP in pathogenesis of chronic heart failure is not well understood. We investigated the role of SeP in the regulation of cardiac remodeling in response to pressure overload. Transverse aortic constriction (TAC) was subjected to SeP knockout (KO) and wild-type (WT) mice for 2 weeks. The mortality rate following TAC was significantly decreased in SeP KO mice compared to WT mice. LV weight/body weight (BW) and Lung weight/BW were significantly smaller in SeP KO mice than in WT mice. Furthermore, mRNA expression of collagen 1a1 significantly less in SeP KO compared to WT. These results suggest that the absence of endogenous SeP attenuated cardiac hypertrophy, dysfunction and fibrosis in response to pressure overload in mice.<br />研究課題/領域番号:15K09135, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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御簾, 博文 ; Misu, Hirofumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクセレノプロテインP(SeP)がインスリン抵抗性を誘導して高血糖を発症させるヘパトカインであることを報告した。本研究では、SePによる運動療法抵抗性の発症という新た
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な病態概念を提唱した。筋管細胞において、SePが活性酸素依存性AMPKリン酸化を減弱すること、SeP欠損マウスの運動感受性が亢進していること、SePの筋受容体がLRP1であることを見出した。SePの過剰は受容体LRP1を介して筋で活性酸素/AMPK経路を抑制することで“運動抵抗性”を惹起する。SeP/LRP1の阻害薬は運動療法の感受性を増強させる新たな2型糖尿病治療薬となる可能性がある。<br />We have previously identified selenoprotein P (SeP) as a type 2 diabetes-upregulated hepatokine that induces insulin resistance and hyperglycemia. In this study, we propose a novel pathological concept SeP-induced exercise resistance. We have found out that SeP impairs ROS-induced AMPK phosphorylation in cultured myotubes. SeP knockout mice showed increased sensitivity to exercise training. siRNA screening revealed that LRP1 functions as a SeP receptor in cultured myotubes. This study demonstrates that overproduction of SeP induces exercise resistance by suppressing ROS/AMPK through muscle receptor LRP1. Our study opens the door for inhibitors of SeP/LRP1 axis as new drugs for physical inactivity-associated diseases such as type 2 diabetes.<br />研究課題/領域番号:25461334, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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御簾, 博文 ; Misu, Hirofumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />抗糖尿病薬メトフォルミンがAMPキナーゼ/Foxo3経路を介して肝細胞でインスリン抵抗性誘導へパトカインであるセレノプロテインPの遺伝子発現を減弱させることを見出した。C2C12筋細胞において、セレノ
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プロテインP受容体の強い候補として膜タンパク候補1を同定した。今後、肝でのAMPキナーゼ/Foxo3経路および筋でのセレノプロテインP/膜タンパク候補1経路が新たな2型糖尿病の治療標的になることが期待される。<br />Antidiabetic drug metformin was shown to reduce selenoprotein P gene expression via AMP kinase/Foxo3 pathway in the cultured hepatocytes. Membrane protein X was identified as a strong candidate of the receptor of selenoprotein P in C2C12 myocytes. It is expected that AMPK/Foxo3 pathway in the liver and seenoprotein P/membrane protein 1 pathway in the muscle are novel therapeutic targets for type 2 diabetes.<br />研究課題/領域番号:23791022, 研究期間(年度):2011-2012
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竹下, 有美枝 ; Takeshita, Yumie
概要:
金沢大学附属病院内分泌・代謝内科<br />パルミチン酸 (PA)及びエイコサペンタエン酸 (EPA)がインスリン抵抗性誘導セレノプロテインP (SeP)発現に及ぼす影響を検討。H4IIEC肝細胞において、Sepp1遺伝子発現はPAにより亢
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進し、EPAにより減少。SEPP1プロモーター上の応答配列はPA及びEPAに対して共通で、Sterol regulatory element (SRE)-likeな配列を有する。PAはSREBP-1c経路非依存的にSeP発現を誘導、EPAはSREBP-1c経路依存的にSeP発現を抑制。EPAはSREBP-1cの不活化を介し肝臓でのSeP発現を抑制し、全身のインスリン抵抗性を改善する可能性がある。<br />Selenoprotein P (encoded by SELENOP in humans, Selenop in rat), a liver-derived secretory protein, induces resistance to insulin and VEGF in type 2 diabetes. The present findings demonstrate that EPA suppresses SELENOP expression by inactivating SREBP-1c in H4IIEC3 hepatocytes. Treatment with EPA caused concentration- and time-dependent reduction in SELENOP promoter activity. EPA activated AMPK; however, the inhibitory effect of EPA on SELENOP promoter activity was not canceled with an AMPK inhibitor compound C and dominant-negative AMPK transfection. Deletion mutant promoter assays and computational analysis of transcription factor-binding sites conserved among the species resulted in identification of a SRE-like site in the SELENOP promoter. A ChIP assay revealed that EPA decreases binding of SREBP-1c to the SELENOP promoter. Knockdown of Srebf1 resulted in a significant down-regulation of Selenop expression. SREBP-1c overexpression inhibited the suppressive effect of EPA.<br />研究課題/領域番号:16K09739, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「セレノプロテインPを介した脂肪酸によるインスリン抵抗性回復機序の解明」研究成果報告書 課題番号16K09739（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K09739/16K09739seika/)を加工して作成
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
肝臓から分泌されるセレノプロテインP（SeP）が運動抵抗性を誘導することを見出したことから、肝臓でのSeP発現を特異的に抑制し、運動効果を高める低分子化合物を同定するため、既存薬スクリーニングを行った。その結果、SePの転写活性を強力に抑制
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する低分子既存薬化合物を約50種類同定した。これらの中から毒性の低い3種類の化合物を選び、肝臓細胞株やマウス個体に投与し、SeP発現抑制効果を確認することができた。<br />Since we found that selenoprotein P (SeP) secreted by the liver induces resistance to exercise, we conducted a screening to identify small-molecule compounds that specifically suppress SeP expression in the liver and enhance the exercise effect. As a result, we identified about 50 small-molecule compounds that potently suppress the transcriptional activity of SeP. Among these, we selected three compounds with low toxicity. We administered these compounds to liver cell lines and mice and confirmed the inhibitory effect on SeP expression.<br />研究課題/領域番号:18K19560, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2021-03-31<br />出典：「肝臓-骨格筋連関を標的とした運動効果増強薬の開発」研究成果報告書 課題番号18K19560（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19560/18K19560seika/）を加工して作成
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