1.

論文

論文
加藤, 将夫 ; Kato, Yukio
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2015-04-01 - 2019-03-31  pp.6p.-,  2019-06-27. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00054778
概要: 細胞の中と外との間での物質のやり取りに働くタンパク質群に膜輸送体がある。本研究は腸や肝臓における炎症時に、その存在量が増加する膜輸送体OCTN1に焦点を当て、OCTN1の炎症時における役割や、輸送を担う生体内物質(生体内基質)の解明、さらに は生体内基質解明の方法論の確立を目的とした。その結果、生体内物質を有機化学的にアミノ化した後に網羅的に定量することでOCTN1の生体内基質を解明する技術(構造選択的メタボロミクス)を確立するとともに、OCTN1が慢性腎臓病モデルマウス、さらには腎臓病患者においてその生体内基質の一つであるエルゴチオネインを取り込むことで障害に対する防御に働く可能性を示した。<br />Transporters are involved in influx and efflux of endogenous compounds through cellular plasma membranes. The present study focused on one of such transporters OCTN1. OCTN1 is a unique transporter since its expression is known to be up-regulated in inflammatory conditions in certain organs such as gut and liver. The aim of the present study is to understand pathophysiological roles of OCTN1, to clarify its endogenous substrates, and to establish methodology to identify endogenous substrates. In the present study we have constructed structure-selective metabolomics in which endogenous compounds are first concentrated using transporter function, and amino group in endogenous compounds are comprehensively derivatized, followed by quantification of the compounds using LC-TOFMS. Based on this technique, we identified endogenous substrate of OCTN1. In addition, we also clarified that OCTN1 and its endogenous substrate may play a protective role in chronic kidney disease mice and patients.<br />研究課題/領域番号:15H04664, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31 続きを見る
2.

論文

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増尾, 友佑 ; Masuo, Yusuke
出版情報: 平成29(2017)年度 科学研究費補助金 若手研究(B) 研究成果報告書 = 2017 Fiscal Year Final Research Report.  2016-04-01 - 2018-03-31  pp.5p.-,  2018-06-07. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00051699
概要: 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />肝消失型薬物の一部は、血漿中からの消失が慢性腎障害時に遅延する。そこで、OATP1B1阻害作用を有する生体内化合物を探索したところ、6-OH indoleはOATP1B1を阻害した。血漿中 6-OH indole濃度は、腎障害患者において、正常腎機能患者よりも血漿中濃度が高かった。この化合物によるOATP1B1阻害作用は持続的であり、プレインキュベーション時のみに添加した際にも阻害作用を有した。さらに、本化合物は、ヒト初代培養肝細胞でestrone 3-sulfateの細胞内取り込みを阻害した。本化合物は、慢性腎障害時に血液中に蓄積してOATP1B1の機能阻害を引き起こすことが示唆された。<br />Several uremic tocxins have been proposed to inhibit hepatic uptake transporters. The purpose of this study is to find possible inhibition of OATP1B1 by newly identified uremic toxins, 6-OH indole. 6-OH indole inhibited OATP1B1-mediated uptake of [3H]estrone sulfate in HEK293/OATP1B1 cells. Plasma concentration of 6-OH indole was higher in patients with severe renal failure than that in patients without renal failure. The inhibition pattern of OATP1B1 by 6-OH indole was long-lasting, since its inhibition was maintained after 6-OH indole was washed out. Also, 6-OH indole inhibited uptake of estrone sulfate in primary cultured hepatocytes without changing mRNA expression of OATP1B1. These results suggest that increase of 6-OH indole in plasma during CKD could at least partially explain the delayed elimination of OATP1B1 substrate drugs.<br />研究課題/領域番号:16K18934, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31 続きを見る