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1. レチノイン酸が成熟金魚の視神経再生を引き起こす

加藤, 聖 ; Kato, Satoru

出版情報:	平成17(2005)年度科学研究費補助金特定領域研究研究概要 = 2005 Research Project Summary. 2004 – 2005 pp.1p.-, 2018-03-28.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00060516

概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系 レチノイン酸代謝系として、まず合成酵素レチナールアルデヒドデヒドロゲナーゼ2(RALDH-2)の金魚cDNAを部分クローニングし、RT-PCR法およびISH法で調べた。RALDH-2 mRNA量は視神 … 経切断後5〜6日から上昇し始め、10〜14日でピークとなりその後徐々に減少した。このRALDH-2 mRNA量の変化は、網膜神経節細胞に限局していた。一方、レチノイン酸分解酵素チトクロムP-450サブタイプ26(CYP-26)のcDNAを部分クローニングし、同じくRT-PCR法、ISH法で調べた。CYP-26 mRNA量は視神経切断後5、6日から減少し始め10〜14日で減少のピークとなり、その後徐々に元に戻った。このCYP-26 mRNA量の変化の局在は網膜神経節細胞に限局していた。丁度RALDH-2とCYP-26のmRNA変化がミラーイメージと逆であった。次にレチノイン酸誘導酵素として有名なトランスグルタミネースのcDNA全長をクローニングした。ノーザン法、ISH法でトランスグルタミネースmRNA量を調べた所、視神経切断後5〜10日にかけて増加し始め、20〜30日でピークとなり40日以降減少した。このトランスグルタミネースmRNA量変化の局在は、網膜神経節細胞に限局していた。次にトランスグルタミネースcDNA全長をHEK293細胞に導入し、リコンビナント蛋白を作らせた。このリコンビナント蛋白を網膜培養下に投与すると、著明に神経突起の伸展を引き起こした。また、抗体やトランスグルタミネースmRNAに特異的なRNAiにより、この突起伸展が有意に抑制された。これらの事実から、トランスグルタミネースは細胞外において神経節細胞からの軸索再生を誘導していることが判明した。以上、レチノイン酸がその核内レセプターを介して種々の神経軸索再生遺伝子の転写を高めていることが強く示唆された。 研究課題/領域番号:16027218, 研究期間(年度):2004-2005 出典：「レチノイン酸が成熟金魚の視神経再生を引き起こす」研究成果報告書　課題番号16027218（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16027218/)を加工して作成続きを見る

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2. 細胞老化に着目した肝臓病の新たな解析

佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko

出版情報:	平成23(2011)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2011 Fiscal Year Final Research Report. 2009-2011 pp.5p.-, 2012-04-05. 金沢大学医学系
URL:	http://hdl.handle.net/2297/47567

概要: 本研究では,原発性胆汁性肝硬変(PBC)などの肝臓病の病態形成に細胞老化が積極的に関与することを明らかとなった。特にPBCの胆管病変における老化胆管細胞はCCL2, CX3CL1発現の亢進を示し,炎症細胞浸潤と相関していた。また、培養老化胆 … 管細胞は,ケモカイン発現亢進を介して単球や肝星細胞の遊走を促進した。老化胆管細胞が周囲微小環境調節を行い、炎症の持続、悪化に関与すると考えられた. This study revealed that cellular senescence is involved in the pathogenesis of liver diseases such as primary biliary cirrhosis(PBC). Senescent biliary epithelial cells in inflamed and damaged small bile ducts in PBC show increased expression of chemokines such as CCR2 and CX3CL1. Cultured senescent biliary epithelial cells showed increased expression of various chemokines and induced migration of monocytes and hepatic stellate cells in co-culture. These findings suggests that senescent biliary epithelial cells may play a role in augmentation of inflammation around bile ducts by regulating microenvironment in PBC. 研究課題/領域番号:21590366, 研究期間(年度):2009–2011 続きを見る

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3. Met/HGF受容体シグナル伝達能のON-OFF制御を介した組織再生制御の研究

松本, 邦夫

出版情報:	平成22(2010)年度科学研究費補助金基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2010 Fiscal Year Final Research Report. 2008-2010 pp.6p.-, 2011-05-23. 金沢大学がん研究所
URL:	http://hdl.handle.net/2297/47101

概要: HGF-Met受容体系は肝臓を含む組織の再生を支えている。Met受容体-Ser985リン酸化は、Met受容体の細胞表面から細胞内への動態制御を調節することによって、HGF依存的Met活性化をOFFに制御することを明らかにした。組織の傷害・無 … 傷性がMet-Ser985をリン酸化・脱リン酸化することによって、Met受容体活性化抑制を介した、過剰な再生の抑制や恒常性維持に関与すると考えられる。 HGF-Met pathway participates in tissue regeneration. We found that phosphorylation of Ser985 in the Met receptor regulated dynamics and translocalization of Met, thereby regulating HGF-dependent Met activation. Ser985 phosphorylation was regulated upon liver injury, in a reciprocal manner to Met activation. Phosphorylation and dephosphorylation of Met-Ser985 regulated by tissue injury and intactness may play a role to suppress over-regeneration. 研究課題/領域番号:20390077, 研究期間(年度):2008–2010 続きを見る

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4. 原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構: 胆管細胞老化の関与を中心に

佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko

出版情報:	平成20(2008)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2008 Fiscal Year Final Research Report. 2006-2008 pp.5p.-, 2009-05-08. 金沢大学医学系
URL:	http://hdl.handle.net/2297/47568

概要: 本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p … 21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった. 研究課題/領域番号:18590325, 研究期間(年度):2006–2008 出典：「原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に」研究成果報告書　課題番号18590325（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18590325/18590325seika/)を加工して作成続きを見る

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5. 3-D上皮細胞組織化モデルにおける動的細胞分化転換と形態制御の研究

酒井, 克也 ; Sakai, Katsuya

出版情報:	平成24(2012)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2012 Fiscal Year Final Research Report. 2011-2012 pp.4p.-, 2013-05-31. 金沢大学がん進展制御研究所
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050146

概要: 金沢大学がん進展制御研究所 本研究では、3-D培養における上皮組織化や浸潤性獲得の分子基盤を明らかにすることを主たる目的とした。研究全体を通して以下の成果を得た。1) 乳腺上皮細胞のin vitro組織化において4倍体細胞の形成と … その後の動態・増殖能を解析し、細胞増殖は核の倍数性に影響されないという結果を得た。2) 腫瘍細胞の3-D浸潤には細胞膜のMT1-MMPによって活性化されるMMP-2が必要であること、3-D培養で選択的におこるMMP-2の活性化にはMT1-MMPの細胞膜局在の増加によって引き起こされることを明らかにした。MMP-2の発現制御はエピジェネテイックに制御されており、その分子機構と標的遺伝子群を明らかにした。3) Metの発現の有無によって、乳腺上皮細胞や悪性黒色腫の分化転換を検出できる示唆を得た。分化転換の動態やその分子機構を明らかにする基盤を得た。 We aimed to elucidate molecular mechanisms of epithelial cell invasiveness and differentiation underlying epithelial cell morphogenesis. Our results are as follows.1) Mammary epithelial cell replication is not influenced by polyploidy.2) Activation of MMP-2 by MT1-MMP is required for 3-D invasiveness. Cell surface localization of MT1-MMP was depend on 3-D. MMP-2 expression was strongly correlated to invasiveness and regulated by epigenetics. We identified epigenetic factors and these target genes possibly involved in cancer malignancy.3) Cell surface Met was heterogeneously expressed in mammary epithelial cells and malignant melanomas. This might reflect invasive and malignant cell phenotypes. 研究課題/領域番号:23790221, 研究期間(年度):2011-2012 続きを見る

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6. 女性由来組織をめぐるポリティクスとジェンダー: 女性の痛みとリスクに焦点をあてて

日比野, 由利 ; Hibino, Yuri

出版情報:	平成21(2009)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2009 Fiscal Year Final Research Report. 2007-2009 pp.6p.-, 2010-04-05. 金沢大学医薬保健研究域医学系
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00050973

概要: 卵子や胚、中絶胎児など女性身体に由来する組織が、ますます研究や治療に利用されようとしている。女性身体の各種利用においては国家や産業、研究者や医療者の利益が優先され、女性の痛みやリスクは軽視されがちであることが懸念される。医科学技術によって加 … 速する女性身体の資源化と女性保護について、卵子の利用に焦点を当てて考察した。日本政府の審議会資料の分析とドナー女性の追跡調査論文の検討を行った。 Women's body parts such as egg, embryo, aborted fetus are more and more consumed for research and therapy. There is concern that in utilization of women's body parts, interests of nation, industry, researchers and healthcare professionals are given priority over women's pain and risk. Researcher focused on egg donation for research and therapy and explored exploitation of women's body parts proceeded by medical technology and therefore women's protection from it. This study conducted analyzing proceeding of government ethical committee in Japan and follow up studies of egg donors in USA. 研究課題/領域番号:19710219, 研究期間(年度):2007-2009 続きを見る

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7. 造血幹細胞に特異的に発現し機能する新規核因子NFREDの機能解析

上野, 将也 ; Ueno, Masaya

出版情報:	平成18(2006)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究概要 = 2006 Research Project Summary. 2005 – 2006 pp.2p.-, 2016-04-21.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00061011

概要: 大阪大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系 造血幹細胞は高い再生活性を持つため白血病の治療に用いられているが、生体外で造血幹細胞を、その再生活性を保持したまま維持する事は困難であり、特殊な分裂制御機構の存在が示唆される。これまでに … 申請者は、NFREDは造血幹細胞で発現し、その分裂に必須である事を明らかにしてきた。本研究では造血幹細胞の分裂機構におけるNFREDの機能を解析する目的で、(1)NFREDによる遺伝子発現の調節機構の解明、(2)NFREDの可視化、(3)NFREDによる造血幹細胞分裂の誘導を目標にした。(1)β1インテグリン遺伝子のプロモーター内のNFRED応答領域の同定β1インテグリン遺伝子のプロモーター領域の遺伝子断片をNFRED蛋白と混合し、NFREDと共沈したDNA断片の配列を解析したが、解析した50の配列中にコンセンサス配列は見出せなかった。従って、NFRED単独では特異的なDNA配列を認識していない事が示唆された。(2)NFRED遺伝子のプロモーターの同定NFRED遺伝子の上流1〜8kbpのゲノム断片をレポータープラスミドに組換えて、そのプロモーター活性を解析したところ、5kbpのゲノム領域に強い転写活性を検出した。この領域をGFP発現プラスミドに組換えた遺伝子を血液細胞に遺伝子導入した。'その結果、この組換えプラスミドのレポーター活性が、造血幹細胞以外の成熟血液でも検出され、幹細胞特異的な遺伝子発現にはさらに未同定の転写抑制領域が必要である事が示唆された。(3)NFREDの強制発現が造血幹細胞の自己複製に及ぼす影響の解析NFREDとこれを安定化させるNFRED-binding Protein 1を造血幹細胞にレトロウイルスベクター系で遺伝子導入したが、造血幹細胞の自己複製に有意な影響は観察されなかった。内因性のNFREDは大部分が細胞核に局在するが、強制発現させたNFREDのほとんどが細胞質に存在しており、この結果からNFREDを細胞核で機能させるためにはNFRED-binding protein 1以外の未同定の因子が必要であることが示唆された。 研究課題/領域番号:17790183, 研究期間(年度):2005 – 2006 出典：「造血幹細胞に特異的に発現し機能する新規核因子NFREDの機能解析」研究成果報告書　課題番号17790183（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790183/)を加工して作成続きを見る

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8. ES細胞の多分化能を維持する転写因子STAT3の標的遺伝子群の探索

小出, 寛 ; Koide, Hiroshi

出版情報:	平成13(2001)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究概要 = 2001 Research Project Summary. 2000 – 2001 pp.2p.-, 2003-09-16.
URL:	http://hdl.handle.net/2297/00063814

概要: 金沢大学医学系研究科 平成12年度は,コンディショナル活性型STAT3(STAT3-ER)を恒常的に発現するES細胞株を用い、STAT3を活性化したES細胞と活性化していないES細胞の間で発現量が異なる遺伝子を、サブトラクション法 … やマイクロアレイ法によって探索した。またES細胞をLIF存在下で培養した場合と非存在下で培養した場合の間で発現量の異なる遺伝子についても、同様の方法で探索した。その結果、LIFやSTAT3の標的遺伝子と思われる候補遺伝子を多数見いだした。平成13年度には、これらの候補遺伝子のうち、embryonic ectodem development (eed) 、ならびにzinc-finger protein(zfp)57に注目して研究を進めた。まずノーザンブロット法を用いて、2つの遺伝子がLIF存在下では発現し、LIF非存在下では発現が低下していることを確認した。さらにZfp57については、未分化状態維持に必要であることが知られているOct-3/4と結合することを見い出した。またHEK293細胞を用いてレポーターアッセイを行った結果、Oct-3/4の標的遺伝子であるRex-1の発現をOct-3/4とZfp57が協同的に誘導することが判明した。一方、Eedはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)と複合体を形成することが報告されている。HDACは様々な遺伝子の発現抑制に関与することが知られているので、EedとHDACが共同してなんらかの遺伝子の発現を抑制している可能性があった。そこでES細胞をHDAC阻害剤で処理したところ、LIF存在下でも分化が誘導された。このことから、HDACによる分化誘導因子の発現抑制にEedが関与している可能性がある。興味深いことに、EedがRex-1とも結合することを見い出した。以上の結果からOct-3/4とSTAT3の標的分子であるZfp57によって誘導されたRex-1がSTAT3標的分子EedやHDACと結合して、ES細胞の分化誘導因子の発現を抑えることによって、ES細胞の未分化状態が維持されている可能性が考えられた。 STAT3 is a transcriptional factor that is involved in self-renewal of embryonic stem (ES) cells. To identify target genes of STAT3 in the self-renewal, we searched for a gene(s) that shows higher expression in undifferentiated ES cells than in differentiated ES cells by using subtraction method and DNA microarray, and found several candidate genes. Of them, we focused our attention on the following two genes.1. zinc-finger protein (zfp) 57 Oct-3/4, a pluripotent stem cell-specific transcription factor, plays a critical role in the self-renewal of ES cells. Several evidences suggest that gene expression via Oct-3/4 requires an unidentified co-factor(s). We found that Zfp57 is expressed during the self-renewal of ES cells, while its expression is reduced upon differentiation. By co-immunoprecipitation assay, it was also found that Zfp57 interacts with Oct-3/4. Furthermore, Zfp57 enhanced the transcriptional activity of Oct-3/4 towards the promoter of rex-1, an Oct-3/4 target gene, in human embryonic kidney 293 cells. Our data suggest that Zfp57, a target of STAT3, is one of the Oct-3/4 co-factors, and raise the possibility that this protein may cooperate with Oct-3/4 in induction of Rex-1, which in turn may play an important role in the self-renewal of ES cells.2. Embryonic ectoderm development (eed) Recent studies revealed that gene expression is tightly associated with acetylation of histone, which is controlled by histone acetyltransferases and histpne deacylases (HDACs). Bed, a member of the polycomb family, is known to bind with HDAC. We found that Bed is one of the downstream molecules of STATS. Treatment of ES cells with trichostatin A, an HDAC inhibitor, led to the initiation of differentiation, suggesting that histone acetylation is involved in regulation of the self-renewal. Interestingly, we found that Bed forms a complex also with Rex-1. Since deacylation ofhistone generally results in repression of gene expression, these results suggest the possibility that the Eed・Rex-1・HDAC complex may maintain the undifferentiated state of ES cells by suppressing the expression of a differentiation-inducing gene(s). 研究課題/領域番号:12680669, 研究期間(年度):2000 – 2001 出典：「ES細胞の多分化能を維持する転写因子STAT3の標的遺伝子群の探索」研究成果報告書　課題番号12680669（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12680669/ ）を加工して作成続きを見る

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