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論文 |
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寳田, 美佳 ; Takarada, Mika
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、変性した神経細胞からどのようなシグナルが生体において派生していくかを解明することを目的とする。複雑な神経回路を持つ中枢神経系の傷害をより単純化するツールとして視神経挫滅モデルを用いた。小胞
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体ストレス応答の基幹転写因子ATF6alpha欠損マウスを用いて視神経損傷モデルを作製し、神経細胞死後のシグナルにおける小胞体ストレス応答の関与を解析した。野生型マウスを用いた解析から、視神経損傷後の網膜神経節細胞死に先んじて、小胞体ストレス応答が上昇すること、網膜における主要なグリア細胞であるミュラー細胞の活性化がおこることを見出した。組織学的解析および生化学的解析から、ATF6alpha欠損による小胞体ストレス亢進条件下では、視神経挫滅後の網膜神経節細胞死が亢進しており、ミュラーグリアの活性化、その細胞内シグナル伝達、加えて特定の神経栄養因子の発現上昇が減弱していることが明らかとなった。これらの個体レベルの解析結果を踏まえ、マウス網膜よりミュラーグリアを単離し培養系における解析を行った。その結果、培養系において認められる特定の神経栄養因子の発現が、小胞体ストレス誘導剤により減少することが明らかになった。発現の減弱は小胞体ストレスを軽減する化合物により改善した。マウス視神経挫滅モデルにおける小胞体ストレス軽減化合物の投与は、ATF6alpha欠損マウスで認められた神経栄養因子の減少を改善し、網膜神経節細胞死を軽減させた。これらから、視神経傷害後のミュラー細胞における内在性小胞体ストレス応答が、網膜神経節細胞の保護に重要な役割を果たす可能性が示唆される。<br />研究課題/領域番号:15H01374, 研究期間(年度):2015-06-29 – 2017-03-31
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吉川, 陽文 ; Yoshikawa, Akifumi
概要:
金沢大学附属病院救急部<br />小胞体ストレス応答の主幹転写因子であるATF6αをノックアウト(KO)したマウスで中大脳動脈閉塞(MCAO)を起こすと、野生型マウスと比べて脳血管関門破綻が顕著であり、亜急性期の梗塞巣増大の要因となっている
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と考えられた。しかし、慢性期の梗塞巣サイズの比較では差がつかなかった。これまでに当教室では多発性硬化症モデルでの検討で、ATF6αKOマウスではミクログリア活性低下により炎症反応を減弱させていることを報告しているが、MCAOモデルでもATF6αKOマウスでは亜急性期のミクログリア活性低下が確認され、慢性期の梗塞巣増大に抑制的に働いていると示唆された。<br />Deletion of ATF6α gene, a master transcriptional factor in the unfolded protein response worsened the disruption of blood brain barrier and increased the infarction volume of mice after middle cerebral artery occlusion(MCAO) in the subacute phase.However, there was no significant difference in the infarction volume between wild-type and ATF6α knockout mice in the chronic phase. We already reported that ATF6α deficiency suppresses microglial activation and inflammation of mice in multiple sclerosis model. Deterioration of microglial activation was also observed in ATF6αKO mice after MCAO, which probably affect the infarct size in chronic phase.<br />研究課題/領域番号:16K19999, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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論文 |
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寳田, 美佳 ; Takarada, Mika
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />緑内障は、網膜神経節細胞の神経変性により視野異常・欠損をきたす疾患であり、近年は神経変性疾患の一つと考えられているがその病態制御機構には未だ不明な点が多い。神経変性疾患において小胞体ストレス応答の重要
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性が報告されており、その主要経路の1つであるATF6経路に注目し、緑内障病態におけるその重要性と分子機構の解明に取り組んだ。その結果、視神経傷害後に誘導される小胞体ストレス応答ATF6経路は、神経細胞よりはむしろミュラーグリアの機能調節を通じて神経保護作用を発揮することが示唆された。<br />Glaucoma causes vision loss due to progressive degeneration of retinal ganglion cells, but its pathological basis remains unclear. Glaucoma is considered as a neurodegenerative disease and endoplasmic reticulum stress response has been known as important regulator of neurodegenerative diseases. We focused on the ATF6 pathway, one of the three major axes of endoplasmic reticulum stress response, and elucidated its importance and molecular mechanisms in retinal neurodegeneration. Our results suggest that the ATF6 pathway induced after optic nerve injury plays a neuroprotective role by regulating glial cell function rather than retinal ganglion cells.<br />研究課題/領域番号:18K06463, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2021-03-31<br />出典：「グリア細胞における小胞体ストレス応答を標的とした緑内障病態制御」研究成果報告書 課題番号18K06463（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K06463/18K06463seika/）を加工して作成
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論文 |
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岩佐, 和夫 ; Iwasa, Kazuo
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />重症筋無力症（MG)患者の骨格筋において筋細胞内反応が機能していることを明らかにした。MGの病態解明と治療においてこの反応が重要であることを示した。MGでは、骨格筋内において小胞体ストレス応答が働いて
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おり、骨格筋における免疫反応の調整および筋保護作用、また、筋再生のための情報伝達が行われている可能性を示した。さらに、MGの骨格筋において筋修復過程で見られる蛋白の発現亢進や骨格筋の再生に欠かせない筋芽細胞の活性化が、MG患者の骨格筋において機能していた。つまり、MGでは障害された骨格筋の修復過程に筋細胞内反応が深く関わっており、MGの病態解明のためにさらなる研究が必要であると考えられた。<br />In myasthenia gravis (MG), intracellular reaction of muscle was important for pathology and medication. We evaluated GRP78 (ER stress protein) upregulation in muscle with MG. ER stress in muscle is important for repair after injury. Upregulation of GRP78 in MG muscle plays an important role in muscle repair and improvement. An increase of GRP78 also plays immunoregulatory roles in MG, such as serving as a defense mechanism against immunological attack and modulating the immune system itself. Some MG muscles showed patchy/scarce caveolin-3 distribution. Partial loss of caveolin-3 expression was relatively common in MG. Caveolin-3 levels were higher in MG vs. non-myogenic patient. Caveolin-3 upregulation may be required for restoring MG muscle.In summary, MG might have damage not only in the neuromuscular junction, but also in muscle intracellular areas. Our findings may help to understand the muscle response in MG. However, more studies are needed for elucidating the mechanisms.<br />研究課題/領域番号:25461273, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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