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論文 |
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平尾, 敦 ; Hirao, Atsushi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本研究では、がんの未分化形質を制御する微小環境シグナルを特定することを目標として、白血病や脳腫瘍細胞に焦点を当てて研究を進めた。昨年に引き続き、脳腫瘍において、高頻度に活性化がみられるmTORシグナルの
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役割について検討した。活性型EGFRの強制発現とp16/p19欠損の組み合わせにおいて発生する脳腫瘍において、タモキシフェン誘導的にTsc1を欠損させ、in vivoでのmTORC1の更なる活性化を誘導した。その結果、mTORC1の過剰活性化は、スフィア形成細胞能を有する腫瘍細胞の頻度を上昇させた。同時に、大脳基底核への再移植を限界希釈法にて行ったところ、腫瘍発生能を有するいわゆるtumor-initiating cellの頻度は有意に上昇していた。このことから、mTOR活性化が脳腫瘍幹細胞の増幅を誘導するということが判明した。さらに、本実験系において、遺伝子発現解析、蛋白解析、代謝解析を行ったところ、mTORC1の活性化によって、蛋白合成の顕著な亢進とともにミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の亢進が認められた。このように、脳腫瘍幹細胞制御にmTORを介したエネルギー代謝制御が重要であることが明らかとなった。また、患者サンプル由来脳腫瘍において、Notch阻害剤の感受性を解析したところ、サンプル間で大きく反応が異なること、感受性を示すサンプルではAKTのリン酸化が低下していること、さらに、CD133やCD44などの幹細胞抗原の発現パターンと有意に相関することが認められた。以上のように、脳腫瘍幹細胞の制御には、微小環境からのmTOR、Notchシグナルが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。<br />研究課題/領域番号:25130705, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
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西村, 栄美 ; Nishimura, Emi
概要:
東京医科歯科大学 / 金沢大学がん研究所<br />色素幹細胞の子孫細胞は、いったんニッチ(ニッシェ)を離れても、空のニッチに再び入ると未熟な状態で維持され、以後、再び色素幹細胞として機能できる。このことから、ニッチが幹細胞の運命を優勢に決
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定しうることを明らかにしてきたが、その分子メカニズムは不明である。これまでに色素幹細胞側で必須となるマスター制御因子としてMITF転写因子を同定したが、細胞外から色素幹細胞の運命を制御するメカニズムについては明らかではなかった。本研究課題に於いて、我々は色素幹細胞の居場所であるバルジ領域においてTGF-β1/2、およびXVII型コラーゲンの発現を有意に認めることを見出した。色素細胞系譜においてTGFb受容体のTGFbRIIを特異的に欠損するマウスを作製すると、色素幹細胞がニッチ内において異所性に分化し未分化性を維持できなくなり、幹細胞が枯渇するため白髪になることを見出した。このことから、ニッチ由来のTGF-βシグナルが色素幹細胞の維持に必須であることが判明した。そのメカニズムとして、色素細胞の発生分化のマスター転写因子MITFの発現抑制を介して色素幹細胞の未分化性維持を行うと同時に、静止期の導入を促進していることが明らかになった。また、XVII型コラーゲンの欠損マウスを解析したところ、色素幹細胞の維持不全により、毛が生えかわるごとに次第に白毛化をきたすことを確認した。<br />研究課題/領域番号:20057007, 研究期間(年度):2008 – 2009
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西村, 栄美 ; Nishimura, Emi
概要:
生体内の腫瘍組織において"がん幹細胞"として機能する細胞の局在、そのニッチとなる微小環境、および分子署名を明らかにするため、ヒトのメラノーマに類似する色素細胞系譜の悪性腫瘍を自然発症する動物モデルを作製することを考案した。まずヒトの皮膚と同
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様にマウス皮膚の表皮で恒常的にKit ligandを発現似る組織像を得た。色素細胞系譜特異的に変異Rasを導入することによりよりヒトのmelanoma in situに類似する像を得た。さらにp53遺伝子を欠損させると生後2-3ヶ月頃より急速に増大する腫瘍が発生し、生腫瘍中心部分の壊死がしばしば見られた。メラノーマにおいてしばしば変異を認めるがん抑制遺伝子Ink4aの欠損によっても同様のモデルを得ることが出来た。組織学的にも分裂像を多く認めメラノーマと診断した。今後はこれらの成果を踏まえ、色素幹細胞との関連およびがん幹細胞研究へと発展させる予定である。<br />研究課題/領域番号:20012017, 研究期間(年度):2008 – 2009
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山下, 太郎 ; Yamashita, Taro
概要:
金沢大学附属病院総合診療部<br />肝細胞癌の再発、転移など、難治性に関わる重要な細胞集団として癌幹細胞が知られている。本研究ではEpCAM陽性癌幹細胞における可塑性について、特にがん幹細胞の維持制御機構と微小環境を構成する細胞との関連に
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ついて検討を行った。線維芽細胞はTGF-betaを分泌しEpCAM陽性癌幹細胞を増加させ、そのメカニズムとしてKDM2Bの発現誘導によるH3K36メチル基のエピジェネティックメモリー制御が考えられた。また癌微小環境を反映すると考えられる６種の血清サイトカインを同定、分子標的薬ソラフェニブの感受性、予後延長効果に関わる可能性を見出した。<br />Recent evidences suggest that hepatocellular carcinoma possesses cancer stem cells that play a pivotal role on local recurrence and distant organ metastasis after radical treatment. In this study, we found that fibroblasts secrets TGF-beta and induce the stemness in EpCAM+ hepatocellular carcinoma. This effect was mediated at least in part through the activation of H3K36 demethylase KDM2B to modify epigenetic memories and induce the population of EpCAM+ cancer stem cells. We further identified the six cytokines, potentially reflecting the activation of microenvironment of hepatocellular carcinoma, to predict the survival outcome of hepatocellular carcinoma patients who received sorafenib treatment.<br />研究課題/領域番号:26460994, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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角野, 佳史 ; Kadono, Yoshifumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />去勢抵抗性となった前立腺癌に対して、ドセタキセルを中心とした抗癌化学療法が施行され、有効性を示すが、この治療にもやがて前立腺癌は耐性を示す。耐性化の機序として微小環境が関与している可能性を考え、前立腺
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癌細胞PC-3と癌由来間質細胞を共培養し、ドセタキセルに対する感受性の変化を観察した。しかし、明らかな影響は確認されなかった。 次にアンドロゲン感受性前立腺癌と去勢抵抗性前立腺癌において間質細胞の遺伝子発現の違いがある可能性があったため、cDNA microarrayを用いて間質細胞間で遺伝子発現プロファイルを作成し、いくつかの遺伝子が、去勢抵抗性前立腺癌由来間質細胞で発現が変化していた。<br />Although chemotherapy using docetaxel is conducted for castration-resistant prostate cancer (CRPC) after androgen-deprivation therapy, CRPC become resistant for docetaxel again. We hypothesized that the mechanism is related with tumor microenvironment. Then we co-cultured androgen-independent prostate cancer PC-3 with cancer-associated fibroblast (CAF) and investigated whether CAF affect docetaxel-sensitivity. However, CAF did not affect DOC-sensitivity.Next, we hypothesized that CAF derived from CRPC is different from CAF from androgen-naive prostate cancer. Then we made gene expression profiles from CAF derived from CRPC and CAF from androgen-naive prostate cancer. We identified several differentially expressed genes. Now we are confirming whether these genes are related with CRPC progression.<br />研究課題/領域番号:25462473, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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溝上, 敦 ; Mizokami, Atsushi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ホルモン感受性前立腺癌(HSPC)がCRPCとなる機序に癌組織内の微小環境が果たす役割は不明なため、間質細胞と癌細胞のクロストークだけでなく、 HSPC 細胞と CRPC 細胞間のクロストークも重要な
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ことを明らかにした。また、カバジタキセル抵抗性のメカニズムの解明するため、カバジタキセル耐性CRPC細胞株の樹立し、その特徴を明らかにした。我々は最近アンドロゲンシグナルの阻害、AR splicing variant (AR-V7)の阻害、増殖阻害など様々な作用を持つフラボノイド誘導体の合成に成功した。その作用機序を明らかにするとともに、薬剤の改良を進めてその効果を確認した。<br />The role of the microenvironment within the cancer tissue in the mechanism of hormone-sensitive prostate cancer (HSPC) developing into castration-resistant prostate cancer (CRPC) remains unclear. In this study, the differences in crosstalk between normal and HSPC-derived stromal cells and between CRPC-derived stromal cells and cancer cells were identified. Crosstalk between HSPC cells and CRPC cells was also revealed. In addition, we attempted to establish and characterize a cabazitaxel-resistant CRPC cell line because elucidating and overcoming the mechanism of cabazitaxel resistance is an important topic to improve patient outcomes. We have succeeded in synthesizing flavonoid derivatives with various actions such as inhibition of androgen signaling, inhibition of AR splicing variant (AR-V7), and proliferation inhibition. In the present study, we clarified the mechanism of action of the drug and confirmed its effect by improving the drug.<br />研究課題/領域番号:17H04325, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「前立腺癌微小環境内での細胞間クロストークをターゲットとした革新的治療薬の開発」研究成果報告書 課題番号17H04325 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17H04325/17H04325seika/)を加工して作成
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矢野, 聖二 ; Yano, Seiji
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />腫瘍微小環境の線維芽細胞が産生するHGFなどの増殖因子が、EGFR変異肺がんやALK融合遺伝子陽性肺がん細胞において、分子標的薬耐性を惹起することを明らかにした。さらに、これらの増殖因子受容体の活性化を
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阻害すれば、微小環境による分子標的薬耐性が解除できることを示した。一方、胸膜中皮腫の同所移植モデルにおいて、胸膜中皮腫細胞と線維芽細胞は、悪性サイトカインネットワークを形成することで腫瘍進展を促進しており、このサイトカインネットワークの構成因子が治療標的となることを明らかにした。<br />We found that microenvironment-derived growth factors, including HGF, induced resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant or ALK-fusion gene positive lung cancer. The resistance caused by microenvironment could be overcome by concomitant inhibition of growth factor receptors. In the orthotopic model of mesothelioma, we discovered that mesothelioma cells and fibroblasts formed the vicious cytokine network and promoted tumor progression, indicating that factors involved in this network would be ideal therapeutic targets for mesothelioma.<br />研究課題/領域番号:22112010, 研究期間(年度):2010-04-01 – 2015-03-31
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />本課題ではマウスモデルを用いて胃がん組織の炎症性微小環境と腫瘍免疫の関連について解析した。ヒト胃がんを外挿するマウス胃腫瘍組織の微小環境では、M2型マクロファージやCD4陽性T細胞が浸潤し、免疫抑制作用
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のあるTGF-βシグナルが活性化し、Treg細胞の浸潤が認められたことから、炎症による発がん促進と同時に腫瘍免疫が抑制されている可能性が示された。一方で、Treg枯渇等により免疫抑制機構を阻害すると、自己免疫性胃炎を発症して炎症依存的に腫瘍形成が促進されることが明らかとなった。したがって、炎症と腫瘍免疫のバランス制御は、発がんの促進と抑制に重要に関与していると考えられた。<br />It has been shown that inflammatory responses promote tumorigenesis. On the other hand, tumor immunity suppresses cancer development. In this project, we have examined characteristics of inflammatory microenvironment that was generated in gastric tumors of genetically engineered mouse model. Notably, infiltrated macrophages are polarized to M2 type, and CD4-positive T cells are infiltrated, which promotes tumorigenesis. Moreover, TGF-β signaling is enhanced and regulatory T cells are also infiltrated, suggesting that tumor immunity is suppressed in the inflammatory microenvironment. Importantly, depletion of Treg cells in tumor mouse model induced autoimmune gastritis by inhibition of immune suppression system, and such inflammatory responses further accelerated gastric tumorigenesis. Accordingly, these results suggest that regulation of the balance between inflammation and tumor immunity is important for direction of tumor promotion or suppression.<br />研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換, 研究課題/領域番号:22114005, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
がんの発症から進展過程におけるケモカインの役割を、マウス発がんモデルを用いて解析した。その結果、アゾキシメタンと硫酸デキストラン溶液との投与によって生じる、慢性腸炎に伴う大腸がんの発症と進展過程において大腸局所で産生されるケモカインCCL2
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が、サイクロオキシゲナーゼ(COX)-2を発現しているマクロファージの浸潤を引き起こすことによって、大腸がん発症に密接に関与していることを明らかにした。さらに、別のケモカインであるCCL3が、同じ大腸がん発症モデルにおいて、がんの進展過程に認められる線維化に深く関与している可能性を示唆する結果を得た。一方で、肝臓がん細胞株を皮下接種したマウスに対するラジオ波照射時に、CCL3を静脈内に投与すると、照射された腫瘍部位への樹状細胞の動員が誘導され、腫瘍に対して特異的免疫応答が増強することを明らかにした。したがって、内因性に産生される場合とは異なり、薬理量のCCL3の投与は樹状細胞の移動過程を制御することによって、腫瘍免疫反応を誘導する可能性が示唆された。<br />We investigated the pathophysiological roles of chemokines in mouse tumor models. We proved that a chemokine, CCL2, was produced in colon tissues during the course of carcinogenesis process caused by the combined treatment of azoxymethane and dextran sodium sulfate. The produced CCL2 induced the migration of cyclooxygenase-2-expressing macrophages, thereby contributing to the development and progression of carcinomas. Moreover, another chemokine, CCL3, was produced in the same carcinogenesis step and contributed to the establishment of fibrosis in the later phase of the process. On the contrary, we observed that anti-tumor effects after radiofrequency ablation of mouse hepatoma were augmented by an intravenous injection of CCL3, which could trigger the migration of dendritic cells into the ablated sites, thereby inducing a tumor-specific immunity. Thus, in contrast to endogenously produced CCL3, a pharmacological dose of CCL3 may induce tumor-specific immunity by regulating the migratory process of dendritic cells.<br />研究課題/領域番号:21390117, 研究期間(年度):2009-2011
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川尻, 秀一 ; Kawashiri, Shuichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では口腔扁平上皮癌の浸潤・転移機序の解明を目的として以下の解析を行った。EGFRの発現はセツキシマブの効果と関連する可能性がある。症例の58.3%でEGFRが高陽性であった。高度浸潤癌で陽性率が
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低い傾向にあった。EGFRの発現減弱と上皮間葉移行（EMT）に関連を認めた。口腔癌には強い免疫抑制状態でPD-L1を発現するタイプの腫瘍がある。口腔癌の微小環境におけるPD-L1の発現機序の検討が重要である。PD-L1の発現は高度浸潤癌で弱く、低浸潤癌で高かった。PD-L1の発現はEMTと関連を認めた。しかし高浸潤癌細胞とマクロファージや樹状細胞を共培養することでPD-L1の発現上昇を認めた。<br />In this study, we investigated the mechanism on invasion and metastasis of oral squamous cell caricinomas (OSCC).EGFR status may affect the patient response to cetuximab treatment. The analysis of the immunomarker for EGFR, it was revealed that 58.3% of the total cases, and furthermore, that invasiveness was inversely correlated with EGFR expression. Loss of EGFR expression in OSCC was associated with epithelial mesenchymal transition (EMT).OSCC is highly immunosuppressive, and PD-L1 expression has been proposed as a potential mechanism responsible for this phenotype. Thus, it is important to understand the mechanisms underlying regulation of PD-L1 expression in the OSCC microenvironment. PD-L1 expression in high-grade invasive OSCC was lower than that in a low-grade invasive OSCC and found a close correlation between PD-L1 expression and the EMT. PD-L1 expression was upregulated in macrophages and dendritic cells in high grade invasive human OSCC tissues or co-cultured.<br />研究課題/領域番号:15H05042, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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