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論文 |
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中山, 瑞穂 ; Nakayama, Mizuho
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />大腸がんによる死亡の多くは転移や再発など悪性化によるものである。近年のゲノム解析によりドライバー遺伝子は明らかになった一方で、原発巣や転移巣間での遺伝子変異に違いは認められずその分子機構の解明は十分では
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ない。 本研究は多くのがんで共通して発現しているミスセンス変異型p53に着目し、独自に開発したヒト大腸がんドライバー遺伝子変異を持つオルガノイドを用いて、個体レベルで原発巣と転移巣におけるp53遺伝子を調べた結果、ミスセンス変異p53発現腫瘍では多くが野生型p53の消失（LOH）が起きていることを突き止め、さらに、このような細胞が獲得している悪性化形質を明らかにした。<br />The accumulation of driver gene mutations causes colorectal cancer (CRC). However, it still unknown that which gene is responsible for metastasis. Previously, we generated CRC mouse model which carries four driver gene mutations (Apc, Kras, Tgfbr2, p53; AKTP) and established the organoids from mouse tumor.This project focused p53 which is the most frequently mutated gene in pan-cancer cohort. We found that LOH of wild type-p53 with mutation cells (AKTPLOH/M), that p53 status is frequently seen in human malignant tumor, are enriched in metastasis legions when AKTP+/M organoids are injected in mouse spleen. Moreover, p53 LOH is required for the dormant cell survival and clonal expansion abilities. RNA seq. analyses revealed that inflammatory and growth factor/MAPK pathways are activated in AKTPLOH/M cells, while the stem cell signature is upregulated in both AKTPNull and AKTPLOH/M cells, indicating p53 LOH promotes mutant p53 driven metastasis through a distinct pathway activation.<br />研究課題/領域番号:17K07162, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「大腸がん転移・再発におけるp53遺伝子LOHと不均一性獲得に関する個体モデル解析」研究成果報告書 課題番号17K07162（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K07162/17K07162seika/)を加工して作成
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原田, 志津子 ; Harada, Shizuko
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />Epstein-Barr(EB)ウイルスはバーキットリンパ腫や上咽頭癌を引き起こす癌ウイルスであり、試験管内発がんに重要な役割を持つウイルス蛋白の一つは膜蛋白LMP1である。本研究ではEBVによる上皮系
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細胞発がん機構を考察する事を目的とし、LMP1の上皮系細胞形質転換活性の検討を行い、以下の結果を得た。(1)LMP1を持続的に発現する細胞株を上皮系細胞株MDCK細胞より得たところ、上皮様から繊維芽細胞様の形態に形質転換し、さらに肝細胞増殖因子(HGF)なしでコラーゲンゲル内で管腔構造を取る浸潤性増殖能を獲得した。(2)遺伝子変化をdifferential display法などで調べるとPAI-1、uPA、Ets-1遺伝子の発現上昇が見られた。Ets-1のdominant negativeの導入で形質転換が抑えられ親細胞様形態に戻った。(3)変異株実験の結果、LMP1の機能に重要な2つの細胞質内ドメインのうちTRAFが直接結合する膜近傍ドメインが浸潤性増殖に必要であった。以上の結果から、LMP1はEts-1遺伝子発現上昇を誘導して上皮系細胞を浸潤性に形質転換する活性を持ち、B細胞の不死化に重要なLMP1ドメインが上皮系細胞の浸潤性増殖能獲得に不可欠である事が明らかとなった。(4)LMP1発現に伴う継時的遺伝子発現変化を見る目的で、loxP配列を持ったLMP1プラスミドをMDCK細胞に導入し、そのままでは発現しない細胞株を樹立した。その後、組み換え酵素Creを発現する組み換えアデノウイルスを感染させ100%の細胞で一斉にLMP1高発現を実現させたところ細胞死が誘導された。このように、Cre-loxP発現制御系を用いることで、LMP1の高発現によって上皮系細胞死が誘導されることが確認された。<br />研究課題/領域番号:11139224, 研究期間(年度):1999<br />出典：「EBウイルス癌遺伝子産物LMP1の上皮系細胞におけるシグナル伝達機能」研究成果報告書 課題番号11139224（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11139224/)を加工して作成
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大島, 浩子 ; Oshima, Hiroko
概要:
本研究では、胃がんの悪性化機構を個体レベルで明らかにすることを目的とし、新規マウスモデルの開発と解析を推進した。胃炎を伴う胃粘膜上皮特異的に発現するClaudin2と、正常胃粘膜上皮で持続的に発現するClaudin18遺伝子のプロモーター領
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域でCreERを発現するマウスの樹立に成功した。これらのマウスを、胃がん発症マウスと胃がん悪性化への関与が指摘されるTgfbr2およびTrp53遺伝子変異マウスとの交配を行ない、胃病変の病理解析の結果、TGF-betaシグナル遮断や変異型p53発現はどちらも悪性化を誘導せず、胃がん悪性化にはさらに遺伝子変異の蓄積が必要と考えられた。<br />In this project, we tried to establish a new mouse model for gastric cancer with metastasis using Gan mice together with conditional gene knockout mice. First we constructed CreER expressing mice in the gastric mucosa using Claudin2 and Claudin18 promoter. Claudin2 expresses in the inflamed gastric epitherial cells and Claudin18 expresses in the normal gastric epithelia. Then, we crossed Gan mice that develop gastric tumors and Tgfbr2 conditional KO mice or p53 conditional KO mice together with Cldn18-CreERT2 mice. And these mice were treated with Tamoxifen. However, disruption of Tgfbr2 gene and additional p53 gene mutation did not cause any morphological changes or invasion phenotype of gastric tumors of Gan mice. These results indicate that TGF beta signaling and p53 mutation are not sufficient for gastric tumor malignant progression.<br />研究課題/領域番号:16K07111, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「新規胃がんモデルの開発による悪性化進展機構の研究」課題番号16K07111（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K07111/16K07111seika/）を加工して作成
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