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図書 |
図書
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日本肝臓学会編
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
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論文 |
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中本, 安成
概要:
金沢大学医学部附属病院内科（旧第一内科）
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論文 |
論文
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白崎, 尚芳 ; Shirasaki, Takayoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />The response of chronic hepatitis C (CHC) to IFN treatment is hampered in patients with advanced li
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ver fibrosis. TGF-β plays an important role in fibrosis development, but its role in IFN signaling is unclear. I investigated the role of TGF-β on IFN signaling in HCV replication. TGF-β impaired IFN signaling by activating Socs3-mediated IFN inhibitory signaling via Foxo3a promoter activation by c-Jun binding. BCAAs could be a new therapeutic candidate to augment IFN signaling in HCV replication in patients with advanced CHC.I also investigated the functional relevance of IL28B on the innate antiviral system and HCV replication. Gene expression profiling of primary hepatocytes treated with IFNα, IL28B, or both in combination revealed that LECT2, which enhances the innate immune response and suppresses HCV replication, was specifically induced by IL28B. LECT2 might participate in prolonged ISG induction by IL28B and in the unique innate antiviral immune system of IL28B.<br />慢性C型肝炎におけるインターフェロン(IFN)治療応答・不応答を規定する宿主因子の同定とその機能的役割の解明を目的とした研究を行った。肝線維化進行症例におけるIFN治療抵抗性の機序を解明し、分岐アミノ酸BCAAが肝線維化の抑制及びIFN治療抵抗性の改善に寄与することを解明した。更に、IL28Bの機能的役割の解明から、IL28Bにより特異的に誘導される分泌タンパク質LECT2を同定した。LECT2は肝細胞における自然免疫応答を正に制御するという新規機能的役割を解明した。<br />研究課題/領域番号:25870265, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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村上, 清史 ; Murakami, Seishi
概要:
金沢大学がん研究所<br />HBV持続感染と肝癌発生との関連を1)肝癌及び慢性肝炎試料のHBV DNAの組み込み様式の構造解析。2)HBVゲノムの転写及び複製制御のシス情報の解析とトランスに結合する蛋白の同定、3)ウイルスX蛋白のtran
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s-activatorとしての可能性、4)動物モデル系の肝発癌とウイルスの関与の検討を行なった。主要な成果として1)培養肝細胞のHBV感染系を用い、感染後早期に再編成されたHBV DNA組み込みを検出した(落谷班員)。慢性肝炎試料で癌化に先だち多様な再編成を受けたHBV DNAの組み込みの存在が示された(小池班員)。これらの結果はHBV DNAの組み込み、または再編成が肝発癌と関連するとの作業仮説を支持しない。多中心性肝癌の機構、癌の進展機構の解析に組み込みの様式を癌細胞のクローナルなマーカーとして解析する方向が進展し(小林、安井班員)、動物モデル系でのウイルス増殖と癌試料のウイルスDNAの組み込み構造の解析が行われた(小俣、吉川班員)。2)エンハンサーの活性化と結合蛋白の検討を進め、c-jun/fos関連蛋白が活性化に関与し、更にX蛋白の標的領域であることが示された(村上)。X蛋白がmyc遺伝子上流制御領域のtrans-activatorとして機能することが示唆された(小池班員)。検討を進めるべき課題として、1)X蛋白が異なったシス情報をtrans-activationし、ウイルス増殖のみならず宿主の増殖関連遺伝子の活性化により細胞増殖をもたらし、癌化の前提となる細胞集団のexpansionに関与する可能性が提示されている。X蛋白のtrans-activation機能の解析をHBV及び宿主のXREと結合する制御蛋白と解析とXのmidulation機構の検討が重要となった。2)肝癌発生にはHBV感染後長期の潜伏期が疫学的に示されている。今後ヒト肝癌とウイルスの関与を理解する上でhypernodule、初期癌、進行癌の過程の特性を癌関連遺伝子の活性化、suppressor遺伝子の欠損等の検索が必要となった。<br />研究課題/領域番号:01010023, 研究期間(年度):1989<br />出典：「肝炎ウイルスと肝癌発生」研究成果報告書 課題番号01010023（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-01010023/）を加工して作成
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論文
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、前がん病変あるいは早期の肝細胞がんにおける、病理学的変化と、発現遺伝子プロファイルとの関連を明らかにし、前がん病変と肝細胞がんを鑑別する方法を確立することを目的とする。肝炎ウイルス関連の肝
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細胞がんおよび背景の肝硬変組織を用いて、SAGE法によるトランスクリプトーム解析を行った。これまでの正常肝臓、C型肝炎ウイルス(HCV)関連肝細胞がんに加えて、今年度はB型肝炎ウイルス(HBV)関連肝細胞がんの解析を行った。これらSAGEライブラリーはひとりの症例から得られたものであった。そこで正常肝臓、HBV, HCV関連肝細胞癌および背景肝病変についてそれぞれ複数の症例を混合し新たに5つのSAGEライブラリーを作製しトランスクリプトームプロファイルを得た。これによって作製された肝臓由来のライブラリー数は10個(全部で約50万発現遺伝子tag)となり、世界最大の系統的な肝臓発現遺伝子情報を有した。本年度の研究によって正常肝臓、慢性肝炎(HBV、HCV)、肝細胞がん(HBV、HCV)を代表する発現遺伝子プロファイルが得られた。国際的には肝がん由来培養細胞株のEST、正常肝臓のEST、正常肝臓の2つのSAGEライブラリーおよび、断片的な肝細胞がんのESTとSAGE情報がある。しかしこれらの発現遺伝子情報は、はるかに規模が小さく、臨床情報も十分でない。今回のデータベースは50万発現tagを超え、10の異なるSAGEライブラリーであり、臨床情報も揃った世界最大の肝臓発現遺伝子情報である。がん化にいたる過程におけるトランスクリプトーム情報を得ると同時に、変動する多数の遺伝子を明らかにした。またマウスを用いた実験からFasの系をブロックすることによって発がんが抑制できることを示した。<br />研究課題/領域番号:14030029, 研究期間(年度):2002<br />出典：「トランスクリプトーム技術を用いた肝細胞がんの早期診段開発研究」研究成果報告書 課題番号14030029（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14030029/)を加工して作成
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論文 |
論文
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />C型慢性肝炎患者における肝臓組織内の包括的な発現遺伝子解析をSAGEおよびDNAチップを用いて行った。HCVによる慢性肝炎肝組織においては、インターフェロンαおよびγをはじめとするサイトカイン、および
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これらによって変動する宿主細胞のシグナル分子、さらにはMHCをはじめとする宿主分子の変動がとらえられた。HBVによる慢性肝炎肝組織の変動と比して、HCVによる肝炎ではIL-2やIL-15のレセプターがより亢進し、一方でIL-5やIL-7の発現は低下していた。このように肝組織における包括的発現遺伝子解析によって、感染ウイルスの違いによる免疫系を中心とする発現遺伝子プロファイルの差異が明らかにされた。つぎに末梢血リンパ球全体の発現遺伝子プロファイルを解析した。TNF-beta、Stat2などの発現が亢進しており、MCP-1 receptor、IL-6 receptorなどの発現が低下していた。この解析によってC型慢性肝炎患者の末梢血リンパ球においても多くの遺伝子が変動していることが明らかとなった。インターフェロン治療によって肝炎が沈静化し、HCVが消失した症例(CR)と、肝炎が沈静化したもののHCVの持続陽性が続いている症例(BR)、肝炎が持続しHCVの陽性も続いている症例(NR)において発現遺伝子プロファイルを比較したところ、CR例においてはinterferon gamma receptor 1やCD69 antigenなどの発現低下を認めた。HCV特異的CTLにおける発現遺伝子プロファイルを検討するため、はじめに6種の異なるHCVエピトープに対するテトラマーを作製した。このうち肝炎の消長と一致するテトラマー陽性CTL細胞が存在することを明らかにした。<br />研究課題/領域番号:14021034, 研究期間(年度):2002<br />出典：「宿主免疫のトランスクリプトーム解析を用いたC型肝炎ウイルスの持続感染機序研究」研究成果報告書 課題番号14021034（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14021034/)を加工して作成
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論文 |
論文
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中本, 安成 ; Nakamoto, Yasunari
概要:
金沢大学附属病院<br />慢性ウイルス肝炎からの肝発癌に関与するウイルス側、宿主側要因を明らかにする目的で、マウスモデルを用いて検討した。B型肝炎ウイルストランスジェニックマウスに、同系統の野生型マウスから骨髄細胞、脾細胞を移植することに
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よって慢性肝炎モデルを作成した。肝炎の経過を観察すると、約17カ月後に肝細胞癌が発症した(J.Exp.Med.188:341,1998)。1.ウイルス側要因の検討として、肝組織におけるウイルス遺伝子の発現をRNA、タンパクレベルで検討すると、前癌状態、非癌組織における発現はやや低いレベルながら持続していた。癌組織におけるウイルス遺伝子の発現レベルには多様性を認め、ウイルス遺伝子または発現調節因子の変異が示唆された。2.宿主側要因の検討として、移植する脾細胞をCD4またはCD8陽性Tリンパ球、Bリンパ球、単球の各分画に分離して役割を検討したところ、主にCD8陽性Tリンパ球が慢性肝炎の増悪および遷延化に作用していた。そこで臨床応用を念頭に、CD8陽性Tリンパ球の細胞障害作用を抑制する目的で、エフェクター分子であるFasリガンドに対する中和抗体を投与したところ、慢性肝炎が抑制され肝発癌が著明に減少した。これより、肝発癌過程には以上のウイルス側、宿主側要因の関与が示唆された。<br />研究課題/領域番号:11770270, 研究期間(年度):1999-2000<br />出典：「トランスジェニックマウスモデルを用いたウイルス性肝発癌の分子機構に関する研究」研究成果報告書 課題番号: 11770270（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11770270/）を加工して作成
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論文
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中本, 安成 ; Nakamoto, Yasunari
概要:
金沢大学附属病院<br />肝発癌モデルにおいて、慢性肝炎の経過を組織学的に観察すると、移植9カ月後に肝細胞の異形性が出現し、17カ月後に100%(12/12)に肝腫瘍が発生した。FasLを介する経路を抑制する目的で、肝炎の経過中にFasL
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の中和抗体を投与すると以下の変化を認めた(J.Exp.Med.196: 1105,2002)。a)血清トランスアミナーゼ値から、肝炎のピークは1/3に軽快した。b)FasLにより活性化される肝細胞内のcaspase-3は、1/4に低下していた。c)肝細胞のアポトーシスをTUNELアッセイにより解析すると、1/5に低下していた。d)肝細胞の再生増殖をPCNA染色により検討すると、1/3に減少していた。e)肝組織に浸潤している単核球数や抗原特異的Tリンパ球の割合に変化はなかった。f)肝炎発症後7〜23ヵ月間の観察期間中に発生した肝腫瘍は、13%(2/15,P<0.0001)に減少した。これより、肝発癌モデルにFasL中和抗体を投与することによって、肝への炎症細胞の浸潤には影響しないもののFasLを介するシグナル経路が直接抑制されて、肝炎が軽減するとともに肝細胞のアポトーシス及び再生増殖が低下し、肝癌の発生が減少することが示された。<br />研究課題/領域番号:13770259, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「トランスジェニックマウスモデルを用いた肝発癌の分子免疫学的予防法の研究」研究成果報告書 課題番号13770259（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770259/ ）を加工して作成
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論文
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
金沢大学医学系研究科<br />遺伝子技術の進歩によって、細胞あるいは臓器において発現している数万種におよぶ遺伝子を同時に包括的に解析する(Genomics)ことが可能となった。肝臓における遺伝子発現の変化は慢性肝炎や肝細胞がんだけでなく、
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代謝を中心とした肝臓機能の変化とも密接に関連している。本研究では各種の疾病における肝臓の構造および機能とGenomicsとの関連を明らかにするFunctional genomicsの研究開発を行った。正常肝、HBVおよびHCV感染慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌よりなる5種類のSAGEライブフリーを作製し、これらの発現遺伝子のデータベースを構築した。各種の病態における発現遺伝子プロファイルを明らかにし、ウイルス性の慢性肝炎では免疫関連およびストレス関連の遺伝子が亢進しているものの、肝臓機能を示す多くの遺伝子プロファイルは保たれていることを示した。また癌に至ると癌関連の遺伝子が変動するだけでなく、肝臓特有の遺伝子の多くの発現が低下してくることを明らかにした。それらの病態において発現している遺伝子の違いを示した。さらにGenBankに登録されていない多数の新規の遺伝子候補を得て、ヒトゲノム情報を用いた解析を開始した。また細胞回転、癌化、ストレスや免疫関連の遺伝子を選択したDNAチップを作製し、多数例の慢性肝炎および肝細胞癌における発現遺伝子プロファイルの解析を行った。HBVおよびHCVにおける慢性肝炎例のhierarchial clulstering解析では両者が大きく異なる発現遺伝子プロファイルを有していることを示した。また肝細胞癌の解析では、癌の分化度と一致する遺伝子群を明らかにした。これらの解析により、functional genomicsを用いて慢性肝炎および肝細胞癌の診断あるいは治療の選択に役立つ手法を確立できる可能性が示された。<br />研究課題/領域番号:13470118, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「肝細胞におけるFunctionalGenomics解析系の確立」研究成果報告書 課題番号13470118（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470118/)を加工して作成
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