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論文 |
論文
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中田, 光俊
概要:
本研究では、膠芽腫患者由来の9種類の膠芽腫幹細胞株を使用しNotch阻害剤であるγ-セクレターゼ阻害剤(MRK-003以後MRK)の有効性をin vitroで評価した。MRKにより膠芽腫幹細胞の細胞増殖抑制、アポトーシス促進、幹細胞形質の喪
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失を認めた。膠芽腫幹細胞株にはMRK高感受性群と低感受性群が存在した。CD44の発現量が高く、CD133の発現量が低い膠芽腫幹細胞様細胞にMRKは有効でありCD44およびCD133発現量はNotch阻害剤感受性のバイオマーカーになりうると考えられた。
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論文
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中田, 光俊
概要:
本研究では、CD133 をマーカーとする幹細胞様グリオーマ細胞の高い浸潤能を規定する分子 を探索した。グリオーマ組織中のCD133 陽性細胞において普遍的にMT1-MMP とintegrin α3 が高発現していることを見出した。ヒト膠芽腫
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組織において、浸潤グリオーマ細胞にMT1-MMP とintegrin α3 の局在を認めた。Integrin α3 の発現とグリオーマ細胞の浸潤能は正の相関 を示し、その下流のシグナルとしてextracellular signal-regulated kinase（ERK）1/2 が示 された。integrin α3 はERK1/2 の活性を介して幹細胞様グリオーマ細胞の遊走・浸潤能を亢 進させることが示唆された。
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岡田, 保典
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元雄, 良治
概要:
我々は膵癌細胞でglycogen synthase kinase (GSK) 3βの発現と活性が高く，膵癌細胞の生存と増殖にGSK 3βが必須であることを見出し、GSK3β阻害によるがん治療効果を細胞レベルと担がん動物モデルで実証し，GSK
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3βが膵癌の新しい治療標的であることを同定した。GSK 3βの機能解析により、GSK3βが誘導するシグナルがp53がん抑制分子経路，Rb細胞周期制御経路、細胞不死化経路に影響することを明らかにした。また、ヒト膵癌細胞移植動物において薬理学的GSK3β阻害剤の併用がTP53INP1 (tumor protein 53-induced nuclear protein 1)を介するDNA修復機構を制御して、ゲムシタビン(GEM)の抗腫瘍効果を相乗的に増強することを実証した (Shimasaki T, et al. J Gastroenterol 2012)。本研究では，とくに膵癌細胞の形態特性と運動能に着目してGSK3βの機能を多角的に解析した。膵癌培養細胞のスクラッチアッセイとトランスウェルアッセイにより、GSK3β阻害剤は膵癌細胞の遊走と浸潤を抑制した。また、GEMにより誘導される膵癌細胞の形態変化とFAK (focal adhesion kinase)/Rac1/MMP-2 (matrix metalloproteinase-2)機軸経路がGSK3β阻害剤により抑制された。これらの基礎的解析と並行して，GSK3β阻害作用を有する既存医薬品の適応外使用とGEMの併用による進行膵癌治療の医師主導型第Ⅰ/Ⅱ相臨床研究 (UMIN 000005095)を継続中である。
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論文 |
論文
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野口, 夏代 ; Noguchi, Natsuyo
概要:
金沢大学附属病院<br />口腔扁平上皮癌の臨床での浸潤および転移を忠実に再現できるマウス正所性移植モデルを用いて、抗癌剤と線維芽細胞増殖抑制剤の効果を検討した。癌細胞は高悪性度である浸潤様式4D型ヒト口腔扁平上皮癌細胞株であるOLC-01
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細胞を使用し、ヌードマウスの舌に移植した。抗癌剤はシスプラチンを線維芽細胞増殖抑制剤はトラニラストを用いて、浸潤と転移の阻止効果を調べた。その結果、併用群に腫瘍の大きさ、結合組織量、癌間質線維芽細胞の変化にそれぞれ効果を認め、臨床的にも有意義であると考えられた。<br />Using an orthotopic implantation mice model in which the invasion and metastasis of oral cancer can be reproduced, we investigated the inhibitory effects of anticancer agent and fibroblast growth inhibitor on invasion and metastasis. A highly invasive and metastatic human oral squamous cell carcinoma cell line, OLC-01, was implanted into the tongue of nude mice, and cisplatin or tranilast were administered to the mice after the implantation. The effects of each drug on cancer invasion and metastasis were investigated. Tumor sizes and stromal collagen fiber volumes were significantly reduced in conbination group of cisplatin and tranilast. And tumor stromas were changed properties in conbination group. The use of anticancer agent and fibroblast growth inhibitor considering these effects may be clinically very useful.<br />研究課題/領域番号:22791967, 研究期間(年度):2010-2011
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論文 |
論文
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山本, 悦秀 ; Yamamoto, Etsuhide
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />従来のJakobssonらの提唱した浸潤様式分類の4型を4C型と4D型に細分類したわれわれの浸潤様式分類は、口腔扁平上皮癌の臨床での重要な予後因子となっている。本研究では in vitro および i
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n vivo の両方の浸潤モデルを用いた浸潤増殖像の検討、および in vivo では浸潤モデルにおける浸潤像とリンパ節転移との関係についてそれぞれ検討した。また、口腔癌の臨床組織を用いた免疫組織化学的研究も行った。免疫染色の結果では浸潤様式が高度になるにつれて、癌胞巣周囲の基底膜の4型コラーゲンの連続性の消失と細胞間接着分子のE-cadherinの消失を認めた。また高度浸潤癌では各種のMMPの発現亢進と低酸素で発現するHIF-1αの発現の更新を認めた。In vitroの浸潤モデル実験には3種類の口腔扁平上皮癌細胞株OCS-20細胞 (浸潤様式3型), OSC-19細胞 (浸潤様式4C型), HOC-313細胞 (浸潤様式4D型)を用いた。その結果、コラーゲンゲルを用いた in vitro 浸潤モデルにおいて各癌細胞の浸潤能に応じた浸潤像を再現することに成功し、浸潤様式が高度になるにつれゲル中へのび漫性の浸潤を認めた。また、浸潤様式4D型のHOC-313細胞ではコラーゲンゲル中に線維芽細胞を入れない状態でも、同様にび漫性の浸潤を認めた。これらの細胞の運動能を検討した結果、浸潤能の高い細胞で浸潤時にAMFの高い発現を観察した。In vivoの浸潤実験では、マウスの舌に正所性移植するとOSC-20細胞と OSC-19細胞では、臨床で観察される浸潤像を再現することが可能であった。また、OSC-19細胞ではリンパ節転移も再現できた。HOC-313細胞では移植にmatrigelを使うことで一時的には移植が可能であった。さらに、OLC-01細胞を用いることで浸潤様式4D型の浸潤像を再現できることが判明した。<br />We have been studying the mode of cancer invasion as the important prognostic factor in patients with oral squamous cell cancer. Grade 4 of mode of invasion proposed by Jakobsson was subclassified into grades 4C (Cord-like type) and 4D (Diffuse type). The purpose of this study is to immunohistochemically and experimentally elucidate this modified grading system for the mode of invasion. Materials and methods used are human cancer materials and in vitro and in vivo invasion model by using 3 cell lines; OCS-20 (Gr.3), OSC-19 (Gr. 4C) and HOC-313 (Gr. 4D). In immunostained human cancer materials, the higher the grade of the mode of invasion was, the less continuous the type 4 collagen was, and the less E-cadherin was. Majority of diffuse invasive cancers (Gr. 4C and 4D) expressed MMPs and HIF-1. In cell invasion assay, HOC-313 showed the greatestmotility (AMF). Cell lines cultured on 3T3 fibroblast-embedded collagen gels showed similar invasion pattern to their origin. Among them, only HOC-313 showed invasion evenif fibroblast was not embedded. OSC-20 and OSC-19 implanted orthotopically in the tongue of nude mice grew and metastasized to lymph nodes. Their histologic appearance was similar to that of the origin. HOC-313 grew temporarily for several months by support of matrigel. In recent study, cell selected OLC-01 (Gr.4D) produced lethal tumorgenicity in nude mouse with similar histology to the origin.<br />研究課題/領域番号:22390382, 研究期間(年度):2010 – 2012
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吉澤, 邦夫 ; Yoshizawa, Kunio
概要:
金沢大学附属病院<br />免疫組織化学染色において口腔扁平上皮癌におけるClaudin-7陽性発現は、67症例中35症例であり、52.2%であった。臨床病理学的因子との関連では、腫瘍の大きさ、リンパ節転移と浸潤様式に逆相関を示した。また、
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さらに浸潤様式山本・小浜分類別に口腔扁平上皮癌細胞株を用いて、タンパク発現とmRNA発現をWestern blotting法とRT-PCR法にて検索すると、浸潤様式が最も高く浸潤・転移能が最も強い4D型では、他の浸潤様式に比べてClaudin-7発現は減弱していることが判明した。これらのことからClaudin-7は浸潤・転移に密接に関連し、発現現弱は予後不良因子であることが示唆された。<br />Using immunohistochemical techniques to examine the expression levels of claudin-7 in 67 cases of OSCC, claudin-7 expression was detected in 35 (52.2%) of the 67 cases. Moreover, six cell lines with various invasive properties were investigated in vitro to compare mRNA and protein levels of claudin-7 using reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and the western blotting method. Decreased claudin-7 expression correlated significantly with T-category (p<0.05), lymph node metastasis (p<0.01), and mode of invasion (p<0.001). Patients with positive claudin-7 expression had a significantly better prognosis (p<0.05). Claudin-7 protein and mRNA levels were lower in the HOC313 and TSU cells, which have higher invasive potentials compared with other cell lines. These results suggest that loss of claudin-7 expression is associated closely with invasion and lymph metastasis and is an unfavorable prognostic factor in patients with OSCC.<br />研究課題/領域番号:24792194, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
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論文 |
論文
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古川, 仞 ; Furukawa, Mitsuru
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />上咽頭癌の原因蛋白であるEBV-LMP1は上皮系細胞においてSeven in absentia human homolog(Siah)1を介し、低酸素誘導因子1α(HIF1α)を安定化する。ところがバ
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ーキットリンパ腫浮遊細胞系においてはLMP1によってSiah1は減少する。すなわちEBV-LMP1による上皮系および非上皮系におけるSiah1発現調節は未解明である。本研究ではEBV関連腫瘍におけるSiah1の機能を検討して発癌臓器ごとに異なるEBV関連腫瘍の生物学的特性との関連性の解明を目的とした。EBV関連腫瘍組織においてLMP1,Siah1,HIF1α、各種血管新生因子、癌抑制遺伝子の免疫組織学的検査をおこなったところ、上咽頭癌においてのみLMP1とVEGFやHIF1α、Siah1の因子には相関する傾向がみられた。他の鼻性NK/Tリンパ腫やポジキンリンパ腫では相関関係は認めなかった。臨床的パラメーターの解析において、上咽頭がん患者ではSiah1はその発現頻度は病期進行度があがれば高い傾向にあり、LMP1の発現は必ずしも病期進行度とは比例しなかった。LMP1導入上咽頭細胞を低酸素環境に暴露するとLMP1単独発現よりも高いSiah1とHIF1αの発現を認めた。そのため、LMP1、低酸素自身による誘導いずれにもSiah1は関与していることが判明した。またLMP1発現上咽頭上皮細胞をヌードマウス皮下に移植モデルにおいても同様の現象を認めた。この事から生体内では上咽頭癌が増殖する際にはLMP1の信号のみならず生体環境が形成する低酸素環境自身が腫瘍の形成に深く関与している事が示唆された。<br />We have shown that EBV-LMP1 that induced nasopharyngeal cancer (NPC), stabilizes HTF1α via Siah1in nasopharyngeal epithelial cells. However LMP1 downregulates Siah1 in Burkitt lymphoma cell lines. In this study, we examined Siah1 function in various EBV-related tumors. We investigated expression of LMP1, HIF1α, and Siah1 by immunohistochemistry. Finally we found that the expression of Siah1 was correlated with LMP1 strongly in NPC. However there was no correlation in other EBV-related tumors. Since we hypothesize not only LMP1 inducible stimulation but hypoxia condition itself also affects HIF1-α expressions in NPC tissues, we investigated with LMP1 expressed nasopharyngeal cell lines with or without hypoxia stimulation with hypoxia chamber. Synergistic effect of hypoxic conditions and LMP1 expression increased their HIF1α expression in vitro and in vivo using immunodeficinet mice. The crosstalk of hypoxia and LMP1 expression may be a key of understanding EBV-related tumors.<br />研究課題/領域番号:19390433, 研究期間(年度):2007 – 2010
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滝野, 隆久 ; Takino, Takahisa
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />がん細胞浸潤は細胞外マトリックス(ECM)分解と方向性を持った細胞運動誘導が協調的に制御され、かつシグナルの連続性が維持されて初めて成立する。がん細胞はECM由来の細胞運動誘導シグナルの連続性を確保する
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ため、ECM分解酵素を用いて細胞外環境を調節している。本研究では膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)による細胞運動・浸潤時の極性形成と連続性維持への関与とその作用機序をインテグリン/FAK情報伝達経路を中心に解明し、がんの浸潤・転移機構の解明とその阻止に向けた標的分子の同定と薬剤開発を目標とする。MT1-MMPと細胞運動および浸潤極性イヌ腎上皮MDCK細胞やヒト乳癌MCF-7細胞のコラーゲンゲル培養において、MT1-MMPを発現させることによりFAKとERKのリン酸化が亢進することを明らかにした。このリン酸化の亢進は、MMP阻害剤処理や腫瘍細胞のMT1-MMPをsiRNAを用いてknockdownすることにより抑制された。また、MT1-MMP阻害はインテグリンαvβ3を介したc-Srcの活性化も抑制することも見出した。事実、Src阻害剤処理やsiRNAを用いたc-Srcのknockdownは、MT1-MMP活性に影響を与えずにFAKやERKのリン酸化を抑制した。c-Srcのエフェクター分子を検索したところ、コラーゲンゲル内においてPaxillinのknockdownがERK活性化と細胞増殖を抑制することが判明した。MT1-MMPとPaxillinの共発現はコラーゲンゲル内でのERK活性化を誘導した。MT1-MMPを発現している癌細胞の3次元コラーゲンゲル内増殖にはMT1-MMP活性に加えて、c-Srcの基質であるパキシリンが重要であることが判明した。MT1-MMPによる細胞増殖シグナル活性化の足場としてパキシリンが働いていることが期待される。<br />研究課題/領域番号:20013017, 研究期間(年度):2008 – 2009
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論文
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松本, 邦夫 ; Matsumoto, Kunio
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />私達はHGFアンタゴニストとしてNK4を見いだすとともに、NK4は血管新生阻害作用も有する2機能性分子として、複数の癌に対して浸潤・転移阻害、成長阻害、延命といった制癌作用を発揮することを明らかにした。
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本研究は悪性中皮腫に対するNK4の制癌作用を明らかにすることを目的とし、平成19年度において以下の成果を得た。1.ヒト悪性中皮種細胞(7種類)すべてにMet受容体の発現が認められ、NK4はHGFに依存したMet受容体のチロシンリン酸化、中皮種細胞の遊走、コラーゲンゲル内浸潤を阻害した。2.NK4はコラーゲンゲル内で培養した悪性中皮種細胞の増殖、ならびに軟寒天培地でのコロニー形成を抑制した。3.ヒト悪性中皮種の皮下移植モデルを用いて、NK4発現用アデノウイルスベクターを腫瘍内に投与した。NK4遺伝子治療により腫瘍血管密度が低下し、腫瘍の成長は対照の26%に阻害された。NK4による成長抑制には、腫瘍血管新生阻害に加え、悪性中皮腫細胞の増殖に対する直接的な抑制作用が関与していると考えられる。4.NK4は血管内皮細胞に対してフィブロネクチンの細胞表面構築を阻害した。そこでNK4に親和性のある血管内皮細胞由来の細胞膜分子の精製・同定、共局在の解析、発現抑制などによりNK4結合分子を絞り込んだ。NK4はMet/HGF受容体とは異なる分子に結合することによってフィブロネクチンの細胞外構築を阻害する結果、増殖・生存を支えるインテグリンを介したシグナルを阻害することによって血管新生を阻害すると考えられる。NK4による悪性中皮腫細胞の増殖・コロニー形成阻害はNK4の新たな生物活性であり、どのようなメカニズムで抑制作用を示すか解析を進めることが重要である。一方、NK4は胸膜・腹膜における悪性中皮腫の成長ならびに浸潤・伸展を抑制する制癌法になることが期待される。<br />研究課題/領域番号:18015031, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「Metレセプター過剰発現に基づく悪性中皮腫の治療とNK4による制癌の至適化」研究成果報告書 課題番号18015031（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18015031/)を加工して作成
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