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論文 |
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大木, 理恵子
概要:
大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53遺伝子は野生型である事がこれま
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でに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53欠損マウスと掛け合わせ、胃がんにおいてp53遺伝子が持つ機能を解明する。p53喪失により、がんの悪性化が予測されるが、その悪性化にどのようなp53標的遺伝子群が関わるのか、明らかにしたいと考えている。これまでにp53を欠損した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)の作製に成功し、現在詳細な解析を行っている所である。
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論文 |
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大木, 理恵子
概要:
大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、 100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53 遺伝子 は野生型である事が
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これまでに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53 欠損マウ スと掛け合わせ、胃がんにおいてp53 遺伝子が持つ機能を解明する。p53 喪失により、がんの 悪性化が予測されるが、その悪性化にどのようなp53 標的遺伝子群が関わるのか、明らかにし たいと考えている。これまでに消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse) 及びp53 欠損マウスを導入し、現在、マウスの掛け合わせを行っている所である。
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論文 |
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大木, 理恵子
概要:
大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53遺伝子は野生型である事がこれま
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でに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53欠損マウスと掛け合わせ、胃がんにおいてp53遺伝子が持つ機能を解明する。p53喪失により、がんの悪性化が予測されるが、がんの悪性化をどのようにp53が抑制するか明らかにしたいと考えている。これまでにp53を欠損した消化器がんモデルマウスの作製に成功し、得られた胃がん組織と胃がん細胞の性質について詳細な解析を進めている。
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廣瀬, まゆみ ; Hirose, Mayumi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />GSK3betaは糖代謝や細胞の増殖，分化，接着，運動などに関与する多機能酵素である。現在、開発が進められているGSK3beta阻害剤は治療薬に至っていない。GSK3beta阻害剤のがん治療への早期応用
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には日常診療で処方されている既存医薬品をがん治療に転用できるのではないかという着想から、GSK3beta阻害効果が判明した既存医薬品について、消化器がんを対象にがん抑制効果を検討した。医薬品は単剤使用で抗腫瘍活性を示し、併用使用でより効果的であった。以上の結果は、既存医薬品をDrug Repositioningとして利用した安全性の高い消化器がん治療臨床試験開始の足がかりになることを示唆した。<br />GSK3beta is a serine/threonine protein kinase that implicated in diseases including cancer. To date, there are no clinical trial reports describing the use of specific GSK3beta inhibitors for cancer, while our results of basic research have identified GSK3beta as a tumor promoter and druggable target for cancer treatment. Several drugs prescribed for diseases other than cancer were shown to have an inhibitory effect against GSK3beta. Here we show that inhibition of GSK3beta by using these drugs, alone or in combination, compromises survival, proliferation, migration and invasion of human colon and pancreatic cancer cells. We also show that the combination of GSK3beta-inhibiting drugs is more effective than the single agent treatment against both types of cancer cell lines. Our findings warrant further investigation and preclinical study on the effective combination of GSK3beta-inhibiting drugs and that with chemotherapeutic agents for treatment of gastrointestinal cancer.<br />研究課題/領域番号:23591955, 研究期間(年度):2011 – 2013
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麦, 威 ; Mai, Wei
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />正常細胞のWnt経路制御作用からがん抑制的に働く機能分子と認識されているglycogen synthase kinase 3β (GSK3β)の大腸がんへの関与に着目した. そして, GSK3βの過剰発
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現やそのリン酸化による酵素活性調節の破綻ががん細胞の生存や増殖を維持・推進するという, Wnt経路抑制機能とは異なる病的作用を発見した. その後, GSK3β阻害の制がん効果を消化器がん細胞と担がん動物で実証し, 本酵素が新しいがん治療標的であると提唱した. 現在までに, その制がん効果ががん抑制分子経路に依存するという結果をえて, 膵がんや脳悪性腫瘍などの難治性がんに対象を広げて分子機構を解析している.<br />研究課題/領域番号:19790938, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「GSK3βのがん細胞生存・増殖維持機能の解明と分子標的がん治療法の開発」策定と実践モデルの構築」研究成果報告書 課題番19790938（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19790938/19790938seika/)を加工して作成
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論文 |
論文
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源, 利成 ; Minamoto, Toshinari
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />我々は,glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)ががん細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見し
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た.本研究では,消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて,GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1. ヒトがんでのGSK3βおよび関連分子の発現解析大腸がんと胃がん組織では,それぞれの正常粘膜に比べてGSK3βの発現と第216チロシン残基リン酸化(活性化型)が増強し,第9セリン残基リン酸化(不活性化型)は低下していた.これらの変化はほとんどの症例で観察され,臨床病理学的特性との相関はなかった.大腸がんや膵がん細胞に対するGSK3β阻害のがん抑制効果の分子メカニズムは細胞周期やがん抑制分子経路の制御によるものであることを明らかにした.2. GSK3βにより制御される遺伝子発現プロファイルのcDNAマイクロアレイ解析GSK3βの活性阻害により,大腸がん細胞SW480ではJNK (c-Jun NH_2-ternimal kinase)関連分子経路が,また,膵がん細胞PANC-1ではp53とc-Myc関連分子経路が変動することを見出し,現在,その検証を行っている.3. GSK3β阻害にともなうがん細胞の遊走,浸潤や形態変化の解析強度の浸潤を特徴とする膵がん細胞のGSK3β活性阻害により,細胞遊走と浸潤が抑制された.これにともなって,上皮-間葉移行や葉状仮足などの浸潤を促進する細胞の形態変化や関連分子(Rac-1など)の局在と機能が抑制された.4. 難治性消化器がん治療への応用のための基礎実験治療抵抗性を示す膵がん細胞PANC-1のマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤は増殖抑制効果を示し,抗がん剤(ゲムシタビン)の抗腫瘍効果を増強した.<br />研究課題/領域番号:20015018, 研究期間(年度):2008 – 2009
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論文 |
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源, 俊成 ; Minamoto, Toshinari
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />我々は,glycogen synthase kinase (GSK) 3βのがん促進作用を発見し,GSK3β阻害によるがん治療効果を消化器がん細胞と動物実験で実証した.糖代謝の初期段階で,GSK3βはグ
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リコーゲン合成と解糖という相反経路の起点を調節する.本研究では,がん特有の糖代謝に対するGSK3βの病的作用をメタボロームの理論と技法により解析した.その結果,GSK3βは解糖とミトコンドリアの酸化的リン酸化の均衡を制御する代謝経路に作用して,がん細胞の病的代謝(Warburg効果)を誘導することを示唆する代謝産物の変化が観察された.これがGSK3β阻害によるがん治療効果の重要なメカニズムであると考えられる.<br />Recently we discovered novel pathological roles for glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) in promoting cancer cell survival and proliferation via the modulation of cell cycle, tumor suppressor and cell immortality pathways. This has led us to propose GSK3β as a potential target for cancer treatment. A primary role for GSK3β is the control of glycogen synthase activity that switches glycogenesis and glycolysis, the two major pathways of glucose metabolism. In this research, we investigated whether GSK3β influences the aberrant glucose metabolism in gastrointestinal cancer cells. Using innovative metabolomic technology, we found a distinctive metabolic trait in cancer cells that suggests inhibition of GSK3β attenuates glycolysis (Warburg effect) and restores mitochondrial glucose oxidation.This trait could be an important molecular basis for cancer treatment targeting aberrant GSK3β.<br />研究課題/領域番号:23659643, 研究期間(年度):2011-2012
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