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論文 |
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年、肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓および脂肪組織にインスリン抵抗性を誘導することが示された。本研究では、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子メカニズムを解明した。肥満状態の肝
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臓ではプロテアソーム(PS)活性が低下し、ポリユビキチン化蛋白質が蓄積した。このPS機能異常は、異常蛋白質の蓄積に起因するERストレスを誘導し、JNK活性化を介して肝にインスリン抵抗性を惹起した。これとは独立して、PS機能障害はFoxO1分解を抑制して肝糖新生を促進した。さらにPS機能障害によるタンパク分解抑制とERストレスの惹起がSREBP-1cを活性化して直接的に肝を脂肪化した。<br />Chronic endoplasmic reticulum (ER) stress is a major contributor to obesity-induced insulin resistance in the liver. Here, we investigated the molecular link between obesity and ER stress. Mouse models of obesity and diabetes and proteasome activator 28 (PA28)-null mice showed 30-40% reduction in proteasome activity and accumulation of poly-ubiquitinated proteins in the liver. PA28-null mice also showed hepatic steatosis, decreased hepatic insulin signaling, and increased hepatic glucose production. The link between proteasome dysfunction and hepatic insulin resistance involves ER stress leading to hyperactivation of c-Jun N-terminal kinase and forkhead box O1 (FoxO1) activation in the liver. Taken together, our data suggest that proteasome dysfunction mediates obesity-induced ER stress, leading to insulin resistance in the liver.<br />研究課題/領域番号:23591301, 研究期間(年度):2011-2013
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
ヒト肝臓での発現がインスリン抵抗性および高血糖と関連する機能性ヘパトカインとしてセレノプロテインP(selenoprotein P ; SeP)を同定した。SePは主に肝臓で産生される分子量約50キロダルトンの分泌タンパクで、必須微量元素で
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あるセレンの輸送タンパク、およびグルタチオンの酸化を介した抗酸化タンパクとして機能する。in vitroおよびin vivoの検討から、SePは、少なくとも一部にAMPキナーゼの活性抑制を介して全身のインスリン抵抗性を引き起こし、糖代謝を障害することがわかった。<br />We identified a gene encoding selenoprotein P (SeP), the hepatic expression levels of which were positively correlated with insulin resistance and hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. SeP caused insulin resistance, at least partly, by inactivating AMPK both in vitro and in vivo.
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