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蒲田, 敏文 ; 松井, 修
概要:
膵胆道癌の遠隔転移診断にはThin sliceの多相ダイナミックCTが有用である. 膵胆道癌の肝転移は一般的にはダイナミックCTの動脈相～門脈相で消化器癌の肝転移に類似したリング状濃染を呈する. しかし, 膵癌の肝転移ではAP shunt様
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の一過性の楔状濃染を転移巣周囲に伴うことが多い. また, 楔状濃染のみで発見される微少膵癌肝転移も存在する. 膵癌による胆管閉塞が原因で発症する肝内胆管炎や肝膿瘍も一過性楔状濃染を示すので, 膵癌肝転移との鑑別が重要となる. 胆嚢癌の肝転移は胆嚢静脈還流域に多発する傾向にある. 胆嚢癌のリンパ節転移は増大すると胆管や膵に浸潤し, 肝門部胆管癌や膵癌と誤診されることがある. 肝十二指腸靭帯や肝門部に腫瘤が存在する場合には胆嚢腫瘍の有無に注意することが大切である. 肝十二指腸靭帯は反応性のリンパ節腫大をよく認めるので, 1cm以上に腫大していても転移とはかぎらずCT診断には限界がある. リンパ節のサイズが小さくとも造影CTで内部に壊死を示唆する低吸収域を伴う場合にはリンパ節転移の可能性が大きくなる.
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蒲田, 敏文 ; Gabata, Toshifumi
概要:
画像診断で膵癌の肝転移と診断された53例が対象。男性28例、女性25例、年齢は平均66歳(43歳〜83歳)。【成績】画像上肝転移を認めた53例中50例(94%)は多発例であった。53例中31例(58%)ではすべての転移巣はダイナミックCTあ
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るいはダイナミックMRIで腺癌に特徴的なリング状濃染を呈した。53例中18例(34%)では少なくとも1個以上の転移巣でリング状濃染を示す腫瘤に連続してAP shunt様の楔状濃染が認められた。4例(8%)では多発性のAP shunt様の楔状濃染のみが画像上描出された。この4例では単純なAP shuntであるか肝転移であるかが鑑別上問題となったが、経過観察で腫瘍の存在が明らかとなり肝転移と診断された。結局、楔状濃染の所見は53例中22例(42%)に認められた。【結論】膵癌の肝転移の多くは多発性であり、しかも高率にAP shunt様の楔状濃染を伴うことが明らかとなった。これは膵癌の肝転移が他の悪性腫瘍の肝転移と比べて肝内の末梢門脈枝に微小な腫瘍塞栓を形成したりあるいはグリソン鞘へ浸潤する傾向が強いためと推測される。特に膵癌患者で肝内にAP shuntを認めた場合には腫瘍自体が描出されなくとも肝転移の可能性があることを認識する必要がある。<br />OBJECTIVE. We aimed to evaluate the imaging findings of hepatic metastases from pancreatic carcinomas, especially wedge-shaped enhancement and its etiology.MATERIALS AND METHOD. Dynamic CT and MR images were performed in 87 patients with liver metastases from pancreatic carcinomas, and CT during arterial portography (CTAP) and CT during hepatic arteriography (CTHA) in 51 patients.RESULTS. In 37 patients, more than one metastatic lesions accompanied with wedge-shaped enhancement on dynamic studies and CHTA, and wedge shaped perfusion defect on CTAP. Six patients showed multiple wedge-shaped enhancement which was initially diagnosed as multiple arterioportal shunts (AP shunts). However, metastatic tumors appeared within the area of wedge-shaped enhancement on follow-up CT and/or MR images After all, 43 of 87 patients (49%) had AP shunt like contrast enhancement adjacent to liver metastases.CONCLUSION. Liver metastases from pancreatic carcinomas frequently show transient wedge-shaped enhancement, and should not be misdiagnosed as nontumorous arterioportal shunts.<br />研究課題/領域番号:16591191, 研究期間(年度):2004-2005<br />出典：「膵癌肝転移の画像的特徴の解明: 臨床病理組織学的検討との対比」研究成果報告書 課題番号16591191 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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高村, 博之 ; Takamura, Hiroyuki
概要:
金沢大学附属病院肝胆膵・移植外科<br />大腸癌培養細胞を用いた研究で，ZFP57を過剰発現させると，その増殖能が亢進するとともに，マウスの脾注モデルで大腸癌肝転移を促進することを明らかにした．一方，ZFP57をノックダウンすると増殖能が
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抑制されるとともに，マウスにおける肝転移が抑制された．大腸癌の臨床検体を用いてZFP57の発現を免疫組織学的に評価した結果，肝転移を有する症例の原発巣や肝転移巣では肝転移陰性例の原発巣に比べてZFP57が過剰発現している頻度が有意に高く，多変量解析でもZFP57の過剰発現が肝転移の有意な規定因子と判断された．以上より，ZFP57過剰発現は大腸癌肝転移を促進することが明らかとなった．<br />In liver metastatic experiments using human colorectal cancer cell lines, liver polymetastasis occurred with high frequency in the case of ZFP57-overexpressing cells, while control cells produced only oligometastasis. When we examined the relationship between the clinicopathological feature of colorectal cancer and ZFP57 overexpression using clinical specimens, liver metastasis-positive cases were more frequently associated with ZFP57 overexpression than negative cases in primary lesions of colorectal cancer. In addition, the expression level of ZFP57 showed significant correlations with that of NANOG, a metastasis-related gene. We also found that ZFP57 overexpression results in reduced disease-free survival rate of patients in colorectal cancer.This study demonstrated that ZFP57 plays an important role in liver metastasis of colorectal cancer. ZFP57 would be a novel target molecule of treatment for liver metastasis of colorectal cancer.<br />研究課題/領域番号:15K10131, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
1)原癌遺伝子Pim-3に関する研究マウス肝癌発癌モデルにおける前癌と癌病変を、ディファレンシャル・ディスプレイ法を用いて解析した結果、正常肝組織では発現が認められない、セリン/スレオニン・キナーゼ活性を保有する原癌遺伝子Pim-3の発現が
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選択的に亢進していることを見出した。ヒト肝癌組織でも同様にPim-3の発現の亢進を認めた。さらにヒト肝癌細胞株でPim-3の恒常的な発現が認められた上に、Pim-3発現をsiRNA法にて抑制すると、肝癌細胞株のアポトーシスが誘導された。Pim-3は、肝臓のみならず、膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器でも正常状態では発現が認められないのに対して、これらの臓器の前癌から癌病変部位において発現が亢進していた。ヒト膵癌細胞株ならびにヒト大腸癌細胞株においても、Pim-3の恒常的な発現とともに、好アポトーシス分子であるBadが112番目のセリン残基がリン酸化された不活型として存在している上に、Pim-3と共局在していた。Pim-3の発現をsiRNA法にて抑制すると、Badの112番目のセリン残基のリン酸化が減弱するとともに、抗アポトーシス分子であるBc1-XLの発現も低下し、細胞のアポトーシスが誘導された。以上の結果から、Pim-3は肝臓・膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器においてアポトーシスを抑制することによって癌化に関与していること、さらに癌化に伴って発現が亢進するがんマーカーとしての挙動を示すことも示唆された。2)ケモカインの癌の進展・転移過程での役割の解析ジエチルニトロサミン投与による肝癌発症モデルでは、発癌の初期過程で、CCL3-CCR1系が抑制的に働くのに対して、後期では血管新生を誘導することで促進的に働くことを見出した。さらに、肝転移モデルでは、CCL2-CCR2系がIto細胞の活性化→血管新生を促進することで、肝転移を促進することを見出した。<br />1)Aberrant expression of a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity; Pim-3, in malignant lesions of endoderm-derived organs. We compared gene expression patterns in pre-malignant and malignant lesions in murine hepatocarinogenesis model, by using fluorescent differential display method. As a result, we observed that a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, Pim-3 was aberrantaly expressed in pre-malignant and malignant lesions, but not normal hepatic tissues. Similar observations were obtained also on human hepatocellular carcinoma (HCC) and normal liver tissues. Pim-3 was constitutively expressed in human HCC cell lines and the inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA induced the apoptosis of human HCC cell lines. Pim-3 was not detected in other endoderm-derived organs such as pancreas and colon, but its expression was enhanced in the pre-malignant lesions and malignant lesions of these organs. In both human pancreatic cancer and colorectal can cer cell lines, Pim-3 was constitutively expressed and a pro-apoptotic molecule, Bad was co-localized with Pim and was phosphorylated at 112-Ser, which represents its inactive form. The inhibition of Pim-3 expression by short interfering RNA reduced the phosphorylation of Bad at 112-Ser and the expression of an anti-apoptotic molecule, Bcl-XL and eventually enhanced the apoptosis. These observations suggest that aberrant expression of Pim-3 can contribute to carcinogenesis in endoderm-derived organs, including liver, pancreas, and colon, by inhibiting apoptosis and that Pim-3 can be a novel tumor marker to detect pre-malignant and malignant lesions of these organs.2)Roles of chemokines and hepatocarcinogenesis and liver metastasis We observed that a chemokine, CCL3 and its receptor, CCR1, can inhibit the carcinogenesis in the early phase of murine hepatocarcinogenesis induced by diethylnitrosamine administration but that the CCL3-CCR1 axis can promote carcinogenesis of the same hepatocarcinogenesis, by inducing angiogenesis. We further demonstrated that another chemokine, CCL2 and its receptor, CCR2, can promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells (Ito cells) and eventually accelerating neovascularization.<br />研究課題/領域番号:16390163, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「微小転移巣での発現遺伝子群の包括的解析に基づく、新規がんマーカーの検索」研究成果報告書 課題番号16390163 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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向田, 直史 ; Mukaida, Naofumi
概要:
本研究は、肝臓での炎症の遷延化過程に関与している内因性因子を同定するために、種々のマウスの肝障害モデルの分子病理学的解析を行い、以下の研究成果を得た。1)インターフェロン(IFN)-γが炎症性サイトカイン産生と炎症性細胞の浸潤を制御すること
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を通して、Propionibacterium acnes (P. acnes)にて感作後のリポ多糖類投与による急性肝障害ならびにアセトアミノフェン投与による急性肝障害の発症過程に、垂要な役割を果たしていることを証明した。2)四塩化炭素反復投与による肝線維症の発症過程で、IL-6は線維化過程の促進に働く一方で、肝細胞の血清蛋白産生能の保持の両面に働くことを示唆する結果を得た。3)Dimethylnitrosamine反復投与時、TNFレセプターp55を介したシグナルによって、クッパー細胞・伊東細胞の集積が起き、その結果線維化が生じる可能性が示唆された。4)脾臓内への腫瘍細胞接種によっておきる肝転移過程において、肝臓内でのTNF-αの発現増強が起き、その結果起きる肝類洞血管内皮上でのVCAM-1発現の増強が、肝転移巣形成過程に密接に関与していることが示唆された。5)ヒト肝癌組織では、肝癌組織内で産生されるIL-1がautocrineあるいはparacrine的にCCケモカインの一つであるCCL3の産生を誘導し、これが肝癌細胞などで恒常的に発現しているCCL3の特異的レセプターであるCCR1に作用する可能性が示唆された。これらの炎症モデルの発症と遷延化に関与している内因性因子を検索するために、炎症モデルでの野生型マウスと種々の遺伝子欠損マウスとの間での遺伝子発現パターンの差異を検討している。<br />In order to identify an endogenous bioactive substance(s) which are involved in the chronic phases of inflammation in liver, we analyzed several liver dysfunction models in mice from molecular pathological viewpoints.#1. We proved that interferon (IFN)-γ regulated the production of pro-inflammatory cytokines and the infiltration of inflammatory cells including neutrophils and macrophages, thereby contributing to the development of lipopolysaccharide (LPS)-induced acute liver injury in Propioniobaciterium acnes-primed mice and acetaminophen-induced acute fatal liver dysfunction.#2. We obtained the evidence to suggest that interleukin (IL)-6 have bifacial roles in carbon tetrachloride-induced chronic liver fibrosis; induction of fibrogenic process and maintenance of the hepatocyte capacity to produce serum proteins such as albumin, by up-regulating the expression of a potent fibrogenic factor, transforming growth factor-β_1 and hepatocyte growth factor, respectively.#3. We have provided evidence that tumor necrosis factor receptor p55-mediated signals regulated the accumulation of Kupffer and Ito cells, thereby inducing liver fibrosis.#4. We observed that intrasplenic injection of tumors induced TNF-α expression and subsequent vascular adhesion molecule-1 expression in sinusoidal endothelial cells in liver, thereby inducing liver metastasis.#5. We observed that CCL3, induced by endogenously produced IL-1, might interact with its specific receptor, CCR1, constitutively expressed on hepatoma cells, in human hepatoma tissues.We are in the process to analyze the gene expression patterns between wild-type and various types of cytokine-related gene-deficient mice in the above mentioned inflammation models, in order to identify the molecule(s) which is crucially involved in the development of chronic liver inflammation.<br />研究課題/領域番号:11470516, 研究期間(年度):1999-202<br />出典：「肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発」研究成果報告書 課題番号11470516 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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高橋, 豊 ; Takahashi, Yutaka
概要:
金沢大学がん研究所<br />ヌードマウスに同所移植(胃癌細胞を胃など)すると何らかの血管新生因子の発現が亢進し、これが血管新生を高め、転移や増殖活性につながることが知られている。今回、Vascular endothelial growth
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factor(VEGF)が亢進するKKLS胃癌株とBasic fibroblast growth factor(bFGF)が亢進するKM12sm大腸癌株(いずれも高率に肝転移を伴う)を対象に、それぞれの株に体し、抗VEGF抗体を同所移植後3週目より、100μgx2/w投与した。血管新生抑制能としての対照として、既に血管内皮細胞の増殖抑制による血管新生抑制能を報告したポリアミン阻害剤のDFMOを用いた。13週目にマウスをすべて屠殺し、転移の有無をみるとともに、抗VEGF抗体治療がなされたKKLSにおけるVEGF, bFGFの発現をmRNAレベルで解析した。その結果、13週目における肝転移の発生率は、対照群のDFMO投与群で、KKLS 3/10,KM12sm 2/10と同程度の抑制率であったが、抗VEGF抗体投与群では、VEGF依存性のKKLS 1/10に対し、KM12sm 7/10と大きな差が認められた。またVEGF抗体治療がなされたKKLS腫瘍のVEGF, bFGFのmRNAレベルに変化は認められなかった。以上より、抗VEGF抗体による治療は、VEGFの高発現の腫瘍を対象とすることが、重要と思われた。また本治療によりVEGF産生能に変化がないことから、長期間継続治療が可能であると考えられた。また、転移再発予防実験として、血管新生の亢進が起こり、その後に肝転移を起こす既報のモデルを用い、血管新生の亢進前と更新前に抗VEGF抗体を投与したところ、前に阻害した群で有意に肝転移を抑制することが判明した。以上より、抗VEGF抗体などの血管新生抑制剤は、VEGFが亢進する症例において、早い時期に継続治療することが最も効率的な投与になるものと考えられた。<br />I examined the effect of antibody to VEGF on two cell lines, KKLS and KM12sm : I have previously reported that VEGF upregulated in the orthotopic implantation of KKLS, and bFGF did in that of KM12sm. Antibody to VEGF inhibited the liver metastasis of KKLS, while did not that of KM12sm. Moreover, mRNA of other angiogenic factors such as bFGF did not upregulate in KKLS after therapy of antibody to VEGF therapy.From these results, it is suggested that antibody to VEGF should be given to the tumor whose VEGF upregulated and we can give it for a long time.<br />研究課題/領域番号:13671288, 研究期間(年度):2001 – 2002<br />出典：「抗VEGF抗体による血管新生治療の確立」研究成果報告書 課題番号1367128（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13671288/136712882002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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論文
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大島, 正伸 ; Oshima, Masanobu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />大腸がん発生過程では、遺伝子変異の蓄積により段階的に悪性化進展する「多段階発がん」の概念が確立している。一方で、「細胞競合」の概念では、遺伝子変異した細胞が周囲の細胞に排除されるため、多段階発がんとは相
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反する生物現象である。本研究では、大腸がんドライバー遺伝子であるApc、Kras、Tgfbr2、Trp53（A、K、T、Pと略す）に異なる組み合わせで変異を導入したマウス腸管腫瘍細胞を用いた細胞競合実験を計画し、下記の実験を実施した。（１）異なる遺伝子型腫瘍の混合移植実験：AKTP細胞をマウス脾臓に移植すると肝転移するが、A、AK、AT、AP細胞は転移能を獲得していない。そこで、AKTP細胞をGFP（緑色蛍光）標識、それ以外の腫瘍細胞をTdTomato（赤色蛍光）標識し、１対１の割合でAKTPと他の細胞を混合して脾臓移植実験を実施した。その結果、ATまたはAP細胞とAKTP細胞を混合移植した場合、80%以上の肝転移巣はAKTP細胞で構成されたが、それ以外の転移巣ではAT、AP細胞が混合して生存し増殖した。一方で、AおよびAK細胞はAKTP細胞と混合移植しても転移しなかった。（２）混合転移巣におけるAKTP細胞枯渇実験：次に、AKTPとの共存により転移したATおよびAP細胞による肝転移巣形成が、AKTP細胞に依存しているか明らかにするため、AKTP細胞にジフテリア毒素受容体（DTR）遺伝子を導入し、転移巣形成後にマウスにDTを投与してAKTP細胞を枯渇させた。その結果、AP細胞はAKTP細胞非存在下でも増殖して転移巣を形成したのに対し、AT細胞は生存しなかった。以上の研究成果から、がん細胞の悪性化過程では細胞競合による排除機構よりも、多様性の維持による悪性化誘導機構が働いていると考えられた。一方で、多様性による悪性化誘導は腫瘍細胞の遺伝的条件に依存していると考えられた<br />研究課題/領域番号:17H05616, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2019-03-31<br />出典：研究課題「大腸がんの多段階発がんプロセスにおける細胞競合システムの制御機構」課題番号17H05616（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PUBLICLY-17H05616/）を加工して作成
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