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論文
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水上, 勇治 ; 高山, 輝彦 ; 道岸, 隆敏
概要:
金沢大学 医 保健科放射線診療技術科<br />甲状腺に隣接した鰓後体遺残物或いは胸腺組織が各々甲状腺の拡張性発育中に甲状腺内に取り込まれた64歳男及び30歳女を呈示した<br />原著論文/症例報告
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濱野, 良子 ; Hamano, Ryoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />マウスにおいて高容量の抗原を経静脈投与することで血中抗原が胸腺樹状細胞により抗原提示され胸腺由来の抗原特異的T細胞を誘導し、さらにIL-2-IL-2抗体の免疫複合体（以下IL-2IC）を投与することで
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これらの抗原特異的T細胞は効率的に増幅することができることが報告されている。これらの結果に基づき、我々は以下のような結果が得られた。経静脈的に抗原を投与しさらにIL-2ICを投与することで抗原特異的制御性T細胞を効果的に誘導増幅させることができた。それらの細胞群はCCR2依存性に抗原投与部位に集積することが観察され、さらに集積した制御性T細胞は局所の炎症に関与していた。<br />It is reported that a combined i.v. administration of antigen and IL-2-anti-IL-2 Ab immune complexes (IL-2 ICs) efficiently expands antigen-specific Treg cells in the thymus and induces their migration into peripheral blood. In this study, we explored that the expanded antigen-specific Treg cells rapidly move into the antigen injected site in CCR2 dependent manner. Moreover, prior treatment with antigen and IL-2 ICs enhanced antigen-specific Treg-cell migration and inhibited delayed type hypersensitivity (DTH) reactions. Thus, the treatment with Ag and IL-2 ICs can efficiently expand Ag-specific Treg cells with the capacity to migrate and reduce localized immune responses.<br />研究課題/領域番号:26860748, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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堀家, 牧子 ; Horike, Makiko
概要:
金沢大学金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />平成19年度は, Atg-7のノックアウトマウスの胎仔胸腺をヌードマウスに移植する実験を行ったが, 自己免疫疾患の発症は観察されなかった。そこで, 平成20年度はAtg-7, Atg-5
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さらにAtg-3, Atg-8をそれぞれあるいは複数同時にRNAiにより発現抑制を行い, CD4陽性T細胞クローンによる認識効率の低下の有無を検証するため、RNAiのコンストラクションを作成した。<br />研究課題/領域番号:19790361, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「オートファジー依存的免疫応答機構の解明」研究成果報告書 課題番号19790361（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19790361/19790361seika/)を加工して作成
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山野, 友義 ; Yamano, Tomoyoshi
概要:
ヒト遺伝性自己免疫疾患APECEDはAire遺伝子の変異によって引き起こされる自己免疫疾患である。Aireは胸腺髄質上皮細胞特異的に発現し、胸腺内で自己反応性T細胞を除去するのに必須の因子の1つと考えられている。本研究で申請者は末梢リンパ組
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織において3型自然リンパ球の特徴を持つ細胞分画の一部にAireを発現する分画(AireILC3様細胞)の存在を発見した。またAireILC3様細胞は3型自然リンパ球（ILC3）の特徴を持つ点、AireILC3様細胞はRORrt依存的に分化することを示した。AireILC3様細胞は末梢リンパ組織で自己反応性T細胞に末梢性の寛容を誘導することを明らかにした。<br />APECED is an autoimmune disease caused by mutations in the Aire gene, which is expressed specifically in thymic medullary epithelial cells. Aire is essential for the central tolerance induction in the thymus.In this study, I discovered Aire-expressing cells (AireILC3-like cells) in LN, which have a characteristic of type 3 innate lymphocyte. I showed that the development of AireILC3-like cells is RORrt-dependent, and AireILC3-like cells induce peripheral tolerance to self-reactive T cells in peripheral lymphoid tissues.<br />研究課題/領域番号:18K15182, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「Aireを発現する自然リンパ球様細胞の解析」研究成果報告書 課題番号18K15182（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18K15182/18K15182seika/)を加工して作成
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
重症筋無力症(myasthenia gravis, MG)は、神経筋接合部シナプス後膜上のアセチルコリン受容体(acetylcholine receptor, AChR)に対する自己免疫疾患であると考えられてきた。MGの臨床的特徴の一つとし
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て、胸腺異常を高率に合併することがあげられる。約90%のMG患者で胸腺の異常があり、その約80%が胸腺過形成、20%が胸腺腫である。胸腺腫合併MGは非合併MGと異なり、難治性(ステロイドの減量が難しい)であることが知られている。我々は、胸腺腫合併MGの免疫学的異常を明らかにするために、血清中のAChR抗体、サイトカインならびに抗サイトカイン抗体を測定した。AChR抗体の測定は免疫沈降法、サイトカインの測定にはELISA、そしてサイトカイン抗体の測定には我々が開発したELISA変法を用いた。その結果、Interleukin(IL)-12 p70抗体はMG合併の有無にかかわらず胸腺腫合併例で上昇していた。しかし、IL-12 p40ならびにIL-12 p40抗体は胸腺腫合併MG例のみで上昇していることがわかった。さらに、我々は興奮収縮連関(E-C coupling)に関連するリアノジン受容体(ryanodine receptor, RyR)に対する自己抗体測定系も新規に開発した。この方法は合成ペプチドではなく全リアノジン受容体タンパクに対する抗体を測定できるもので、感度・特異度共にこれまでの測定系に比べて優れていることが証明された。この方法を用いてMG患者血清をスクリーニングすることにより、MGは単にAChR抗体により、神経筋接合部のシナプス伝達障害が起こる病気ではなく、その一部(胸腺腫合併例)はさらにE-C couplingを同時に障害することにより骨格筋め収縮をも障害する疾患である可能性が高くなった。すなわち、MGの筋力低下、易疲労性は神経筋伝達障害のみならず筋収縮の障害が関与している可能性が示された。<br />Myasthenia gravis (MG) is thought to be a disorder targeting at the acetylcholine receptor (AChR) on postsynaptic membrane of neuromuscular junction (NMJ). One of clinical characteristics of MG is high prevalence of thymic abnormality as high as 90% of patients. About 80% of patients have thymic follicular hyperplasia and 20% have thymoma. The patients with thymoma are refractory to therapy, i.e., they need to receive high amount of steroid for treatment. We measured AChR antibody, cytokines and antibodies against cytokines for studying the autoimmunity of MG patients with thymoma. For measurement of AChR antibodies, we used immunoprecipitation method. For measurement of cytokines, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was applied. For measurement of antibodies against cytokines, the modified ELISA was utilized. As a result, antibodies against interleukin (IL)-12 p70 were high in patients with thymoma with or without MG. IL-12 p40 and anti-IL-12 p40 antibodies elevated in sera from MG patients with thymoma. Additionally, we developed assay system for detecting antibodies against ryanodine receptor (RyR) that have a role in excitation-contraction (E-C) coupling of skeletal muscle. The method use whole protein of RyR instead to synthetic peptide, and is more sensitive and specific than ELISA system using synthetic peptide. Using detection system for RyR antibodies, we found that a group of MG patients with thymoma have autoantibodies against both AChR and RyR. Therefore, the pathological targets of MG patients with thymoma are synaptic transmission (AChR) and E-C coupling (RyR).<br />研究課題/領域番号:16590818, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「重症筋無力症自己抗体と免疫抑制薬が筋細胞遺伝子発現に及ぼす影響に関する研究」研究成果報告書 課題番号16590818 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
重症筋無力症(MG)の胸腺細胞、骨髄細胞、末梢血単核球(PBMC)の抗アセチルコリン受容体抗体(AChRAb)産生能とIgG産生能を評価した。MG患者のPBMCは正常人のものに比べて高いIgG産生能を持っていることがわかった。また、MG患者
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のリンパ組織の中で、PBMCが胸腺細胞、骨髄細胞に比べて最も高いAChRAb、IgG産生能を持つことがわかった。Severe combined immunodeficiency (SCID) mouseは、機能を持ったT cellおよびB cellを持たないため、ヒト・リンパ球を注入することにより、ヒト免疫系を再構築することができる。MG患者リンパ球(胸腺細胞、PBMC)をSCID mouse腹腔内に注入し、100日程度経過した後でアセチルコリン受容体抗原を腹腔内注入することで、マウスの血清ヒトAChRAb価が上昇することを証明し、memory immune responseがおこることを証明した。また、MG患者PBMのサイトカイン産生を測定することにより、interleukin (IL)-5,IL-6がIgG産生を誘導することがわかった。以上より、T cellを標的とした免疫抑制薬タクロリムスのMGに対する有効性が期待された。臨床試験の結果、その有効性が証明され、現在、タクロリムスは難治性MGに対する治療薬として臨床で使われるようになった。タクロリムスは、これまでの免疫抑制薬に比べて効果が早く出ることがその特徴で、免疫系を介さない作用もあるものと予想された。培養骨格筋細胞の細胞内カルシウム濃度[Ca^<2+>]_iを測定することにより、タクロリムスはアセチルコリン添加によりひきおこされる[Ca^<2+>]_iを増強させることがわかり、骨格筋の興奮収縮連関に直接的に働くことが示唆された。<br />We evaluated anti-acetylcholine receptor antibody (AChRAb) and IgG productions from thymus cells, bone marrow, and peripheral blood mononuclear cells(PBMC) in patients with myasthenia gravis(MG). PBMC from MG patients spontaneously produced more abundant IgG than that from normal controls. PBMC of MG patients had an accelerated ability to produce immunoglobulin compared to that of thymus or bone marrow cells. Severe combined immunodeficiency(SCID) mice do not have functional T or B cells, and injected human lymphocytes can reconstitute a functional human immune system in the mice. We produced MG-SCID mice by injecting thymus cells and PBMC into the peritoneal cavity of the mice. One hundred days after cell transplantation, we injected acetylcholine receptor protein into the peritoneal cavity of the mice. We observed a sharp elevation of human AChRAb titer after the antigen administration suggesting a memory immune response of human lymphocytes. In a study to clarify factors that induce immunoglobulin production by cultured PBMC, we observed that interleukin (IL)-5 and IL-6 secretions are correlated with IgG production. As a result, immunotherapy targeting PBMC from MG patients seems to be effective. A clinical trial of tacrolimus proved to be effective for intractable MG patients. Currently, the usage of tacrolimus is admitted as an immunotherapy for intractable MG patients. As tacrolimus showed quick therapeutic effect compared to other immunosuppressants, pharmacological effects in addition to immunosuppression are suspected. We measured intracellular Ca^<2+> level ([Ca^<2+>]_i) in cultured skeletal muscle cell line (TE671). Tacrolimus increased [Ca^<2+>]_i induced by the addition of acetylcholine. Therefore, tacrolimus may have an effect on the excitation-contraction coupling as well as immunosuppressive effects.<br />研究課題/領域番号:13670636, 研究期間(年度):2001-2003<br />出典：「重症筋無力症の自己免疫性T細胞を標的とした免疫療法の研究」研究成果報告書 課題番号13670636 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
1.T細胞特異的免疫抑制剤であるFK506が、アセチルコリン受容体αサブユニット残基番号125-147に相当する合成ペプチド(Hα125-147)で免役して作成したラット実験的重症筋無力症モデル(EAMG)の発症を抑制することがわかった。2
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.多くの重症筋無力症(MG)患者において胸腺は、骨格筋抗原に特異的な免疫細胞の貯蔵器として重要な意味を持っているが、胸腺以外の臓器にも免疫細胞の存在部位を求めなければならない。3.ヒト骨格筋のニコチン性アセチルコリン受容体αサブユニットの一部分である125-147のペプチド(Hα125-147)は、これで免疫したルイスラットのリンパ節T細胞を刺激し、自己抗体を産生させ、EAMGとしての電気生理学的所見を引き起こす。この研究の目的は、このペプチドの中からヘルパーT細胞を活性化させて疾患を誘導する最小のエピトープを見つけ出し、その修飾を試みることである。我々は、Hα129-145が最小のエピトープであることを明らかにした。このペプチドの137番のフェニルアラニンをアラニンで置換したアナログペプチドは、ナイーブペプチドと同様にMHC class IIに結合するがT細胞を活性化させることができない。そのため、T細胞受容体のアンタゴニストと考えられ、治療手段として使える可能性がある。4.重症筋無力症患者の胸腺細胞を重症複合免疫不全(SCID)マウスの腹腔内に注入したところ、マウス体内でヒトIgGならびにIgMが産生された。このマウスから、胸腺細胞を回収することが可能であった。SCIDマウスの体内で機能を持ったヒトT細胞とB細胞が長期間生存することが可能であった。5.重症筋無力症患者の末梢血単核球は、骨髄細胞、胸腺細胞と比べてもっとも効率的に坑アセチルコリン受容体抗体を産生し、これは病期が2ヶ月以内と短い患者においても同様であった。末梢血単核球の抗体産生能のモニターは重症筋無力症の疾患活動性の評価に有用であると思われた。<br />1. T cell-specific immunosuppressive agent ; FK506 prevents induction of rat experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG) evoked by immunizing T cells against the synthetic peptide which corresponds to human acetylcholine receptor (AChR) α-subunit residues 125-147 (Hα125-147).2. The thymus in a majority of patients with acquired myasthenia gravis (MG) is the principal but not the sole reservoir of immunocytes that specifically react with muscle antigens.3. The α-subunit segment 125-147 (Nα125-147) of the nicotinic acetylcholine receptor of human skeletal muscle (AChR) is stimulatory for lymph node T cells of immunized Lewis rats, and induces autoantibody production and clinical and electrophysiological signs of EAMG.The goal of this study was to identify and modify in this autoantigen the minimal epitope (s) necessary for helper T cell activation and disease induction. We identified Hα129-145 as a minimum epitope. The analog peptide with alanine substituted for phenylalanine 137 may have therapeutic potential because it is equivalent to the native peptide in its binding to MHC class II, but fails to stimulate a T cell proliferative response, and is therefore a candidate T cell receptor antagonist.4. Thymocytes form MG patients were transferred into the peritoneal cavities of severe combined immunodeficiency (SCID) mice, which caused the mice to produce human IgG and IgM.The injected thymocytes were then recovered from the peritoneal cavities of MG-SCID mice. The functional human T and B cells survived in the SCID mice for a long period.5. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from MG patients is the most efficient site at producing AChRAb amongst thymocytes, bone marrow (BM) cells and PBMC, even in patients of short duration (equal to, or less than, 2 months). Monitoring AChRAb secretion by PBMC is useful to estimate the autoimmune activity of MG.<br />研究課題/領域番号:09670647, 研究期間(年度):1997-2000<br />出典：「重症筋無力症における自己抗体産生調節機構とその修飾に関する研究」研究成果報告書 課題番号09670647(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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馬場, 智久 ; Baba, Tomohisa
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />機能的に正常な免疫システムを維持するうえで、T細胞を中心とした自己の正常免疫組織・細胞による、非自己である病原性微生物やがん細胞の識別過程を理解することが必要不可欠である。本研究では、免疫学的役割が明ら
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かではない胸腺樹状細胞サブセット(Sirpα^樹状細胞)に着目し、詳細な解析を行った。その結果、胸腺内Sirpα+樹状細胞による、血液中のタンパク抗原を標的とした新規の免疫寛容誘導経路を同定した。また、この経路を介して、分泌性の腫瘍抗原に対して抗腫瘍免疫寛容が誘導されることも明らかにした。<br />The discrimination of self or non-self antigens is essential for the maintenance of intact immune system. In this study, we demonstrated that a thymic dendritic cell (DC) subset, Sirpα+ DC is the major conductor of the novel process of intrathymic immune tolerance against blood-borne antigens. Moreover, the secretory tumor-specific antigens can induce the intrathymic anti-tumor immune tolerance through the antigen presentation by thymic Sirpα+ DCs.<br />研究課題/領域番号:23790532, 研究期間(年度):2011-2012
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論文 |
論文
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馬場, 智久 ; Baba, Tomohisa
概要:
本研究では、Sirp・^・胸腺樹状細胞(tDC)サブセットの分化誘導、胸腺内局在、機能的特徴について解析を行なった結果、Sirp・^<・・>tDCは、ケモカインレセプターであるCCR2を介したシグナルにより、胸腺内への動員、局在性が制御され
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ており、胸腺皮質領域や傍血管領域(PVR)に散在性に分布していることを明らかにした。さらにその特徴的な局在性から、血液中のタンパクを選択的に取り込み、未熟T前駆細胞に対して、抗原を提示することで、制御性T細胞への分化を誘導することを明らかにした。<br />In this study, we investigated the mechanism of differentiation, intrathymic localization, and distinctive function of Sirp・^<・・>tDCs in central tolerance. Our observation revealed that Sirp・^<・・> tDCs were disseminated in the thymic cortical area, with some of them uniquely localized inside PVRs. Moreover, Sirp・^<・・> cDC subset can selectively capture blood-borne antigens under the multi-step guidance of CCR2-mediated signals. Furthermore, they can present blood-borne antigens to the majority of immature thymocytes to induce antigen-specific Treg generation.<br />研究課題/領域番号:21790464, 研究期間(年度):2009-2010
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