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篁, 俊成
概要:
肝臓は全身のエネルギー恒常性維持に中心的役割を演じている．糖尿病に随伴する高血糖，インスリン抵抗性，脂質異常症などの病態は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の病理と深く関連し，因果関係が問われている．慢性肝疾患の進行を食い止め肝機能を
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温存させるためにも，また全身の代謝異常是正のためにも，肝臓を脂肪化させない栄養療法，運動療法，薬物療法が求められている．
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篁, 俊成 ; 御簾, 博文 ; 金子, 周一
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、異所性脂肪蓄積から生じるインスリン抵抗性や慢性炎症を病態基盤とし、肝硬変・肝がんへと進行する。本研究では、身近な食品素材で強い抗酸化作用を持つカロテノイドのβ-ク
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リプトキサンチンとアスタキサンチンに着目し、NASHへの有効性と安全性を検証した。独自に開発したモデル動物に対し、β-クリプトキサンチンは、肝臓のクッパー細胞やT細胞の浸潤抑制という炎症への作用を主として、アスタキサンチンは肝臓の脂質過酸化の抑制を主たる作用として、NASHを抑制した。カロテノイドは治療法の確立されていないNASHを予防・抑制する新たなNutraceuticalとして期待される。<br />Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease. It is characterized by a wide spectrum of hepatic changes, which may progress to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis. Carotenoids are potent antioxidants and anti-inflammatory micronutrients that have been used to prevent and treat NAFLD. In addition to their antioxidative action, carotenoids can regulate macrophage polarization and thereby halt the progression of NASH. In this study, we found the novel molecular mechanisms of macrophage polarization and the function of liver macrophages/Kupffer cells in NAFLD. We propose that dietary carotenoids, such as β-cryptoxanthin and astaxanthin, can be as a novel nutraceutical and be used to prevent or treat NAFLD through the regulation of macrophage polarization and liver homeostasis.<br />研究課題/領域番号:25282017, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />生活習慣病の病態基盤と考える肝臓の脂肪化にストレス応答が関与するという現象のメカニズムを以下のごとく明らかにした.培養肝細胞にpalmitic acid (PA), oleic acid (OA
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), docosahexanoic acid (DHA)を処理し,肝臓からのVLDL-apoB分泌に対する影響を検討した.PAはセラミド合成経路を一部に介し小胞体ストレスを亢進させapoBの分泌を阻害する.一方,DHAは小胞体ストレスよりはむしろ酸化ストレスの亢進を介しapoB分泌を阻害する.脂肪酸は種類によって,共通あるいは固有の小胞体ストレスあるいは酸化ストレス経路を介してapoBの分泌を阻害し,脂肪肝や脂質異常症を発症させると考え更に解析を進めている.<br />Increased secretion of apolipoprotein B (apoB)-containing lipoproteins, particularly VLDL, and hepatic steatosis are characteristic concomitants of insulin resistance, the metabolic syndrome, and type 2 diabetes. Endoplasmic reticulum (ER) stress plays a central role in the development of hepatic insulin resistance and steatosis. Each fattyacid (FA), when administered for prolonged periods of time, can, at certain doses, inhibit apoB secretion. The effects of OA and PA parallel their ability to induce ER stress; PA is more potent and acts, in part, via ceramide. DHA is the most potent inhibitor but this is independent of ER stress.<br />研究課題/領域番号:20790643, 研究期間(年度):2008 – 2009
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渡邉, 一史 ; Watanabe, Hitoshi
概要:
肝臓脂肪蓄積を特徴とする非アルコール脂肪性肝疾患（NAFLD）が増加している。NAFLDの予防・治療に食事療法が不可欠だが、タンパク質摂取が食事療法において果たす役割は解明されていない。本研究では、マウスへの緑豆タンパク質給餌による脂肪肝・
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NAFLD抑制作用を検討した。緑豆タンパク質は、マウス肝臓における脂肪酸合成を抑制し、中性脂肪量を低下させた。また、緑豆タンパク質は、高脂肪高コレステロール飼料給餌によるNAFLDの進行を抑制した。本研究より、緑豆タンパク質がNAFLDの食事療法の一つになる可能性が示唆された。<br />The prevalence of NAFLD has increased with the increased prevalence of obesity and metabolic syndrome. Recent studies indicate that NAFLD onset and progression may be influenced by the nutrients in food as well as the total calories ingested. However, it isn’t revealed whether protein in food prevents NAFLD progression. In this study, we evaluated the potential of mung bean protein isolate (MPI) to prevent NAFLD progression. MPI decreased the hepatic triglyceride concentration by inhibition of fatty acid synthesis. Additionally, NAFLD progression by atherogenic diet was prevented by MPI intake. These results indicate that MPI reduced hepatic triglyceride accumulation and may be a food to prevent NAFLD progression.<br />研究課題/領域番号:16K00849, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「食事中タンパク質のNAFLD予防・治療作用とそのメカニズムの解明」研究成果報告書 課題番号16K00849（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K00849/16K00849seika/）を加工して作成
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盛重, 純一 ; Morishige, Junichi
概要:
多様な機能をもつリゾリン脂質メディエーターのスフィンゴシン1-リン酸（S1P）がその2型受容体（S1P2）を介して肥満に及ぼす影響を調べた．食事誘導性肥満モデルにおいて，S1P2欠損マウスでは精巣上体白色脂肪組織重量が増加し，肝脂肪が減少す
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る傾向を示した．さらにS1P2欠損マウスでは，低温環境下での体温維持能力が低下しており，基礎的なエネルギー消費能力が低下していることが示唆された.<br />Sphingosine 1-phosphate (S1P) is bioactive lysophospholipid mediator interacting with five receptors. Here, we investigated the roles of S1P receptor 2 (S1P2) in obesity. S1P2-deficient mice (S1P2 KO) fed high-fat diet showed increased epididymal white adipose tissue weight and decreased liver fat. Moreover, acute cold exposure evoked hypothermia in S1P2 KO mice than in WT mice, showing thermogenic activity is decreased in S1P2 KO mice.<br />研究課題/領域番号:17K16144, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指し、次の3つの未解決課題に取り組んだ。①肥満状態でプロテアソーム機能が低下する機序、②プロテアソーム活性阻害下およ
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び飢餓状態での代償的オートファジーのエネルギー代謝における意義とその基質、③骨格筋におけるプロテアソーム機能障害のインスリン感受性における意義<br />To understand the roles of intracellular proteolytic systems in maintaining energy metabolism homeostasis, the present study addressed the following three unresolved issues. ①Mechanisms underlying proteasome dysfunction in obesity, ②Significance of compensatory autophagy and its substrates under inhibition of proteasome activity and starvation, ③Significance of proteasome dysfunction in skeletal muscle in insulin sensitivity.<br />研究課題/領域番号:26461329, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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井上, 啓 ; Inoue, Hiroshi
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />摂食に伴い増加するインスリンや様々な栄養素が、中枢神経に作用し、迷走神経・クッパー細胞を介して、肝臓IL-6/STAT3シグナルを活性化することを見出している。一方で、転写因子STAT3は、抗アポトーシ
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スおよび細胞増殖関連遺伝子の発現誘導を介し、肝再生のマスターレギュレーターとして重要な働きを担っている。本研究において、中枢神経による迷走神経制御と肝臓STAT3活性化の仕組みを明らかにするとともに、その仕組みがインスリン抵抗性・肥満状態では障害されることを見出している。肥満・インスリン抵抗性による中枢神経性肝臓機能調節の異常が、肝再生障害と相関する可能性を示唆するものである。<br />Brain-mediated hepatic responses, including gluconeogenic suppression, are mediated by the vagus nerve and hepatic IL-6/STAT3 activation. Meanwhile, hepatic STAT3 is known as the master regulator of hepatic regeneration, controlling the expressions of anti-apoptotic genes and cell-cycle related genes. In this project, we elucidate the mechanism of how brain regulates the vagus nerve and hepatic STAT3 activation. Further, we have found that the central-mediated hepatic responses are impeded in obesity. While hepatic regeneration is impaired in insulin-resistance and obesity, the impeded brain-mediated hepatic responses may be related to the obesity-induced dysfunction of hepatic regeneration.<br />研究課題/領域番号:26670599, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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濱口, 隆史 ; Hamaguchi, Takashi
概要:
金沢大学附属病院<br />肝臓の脂肪化を評価することは，非アルコール性脂肪肝炎のように進行性の病態において特に重要であるが，針生検は侵襲性が高く，画像診断による定量性の高いモニタリングが求められる．従来からCT検査は簡便に広範囲を撮像する
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ことが可能であり，臨床に広く利用されているが，MRI検査のように肝脂肪量を測定することはできなかった．近年，普及している2種類のX線エネルギーを用いた“dual-energy CT”装置における物質弁別手法を，肝臓に蓄積する脂肪のようにわずかな信号差も検出可能な独自のアルゴリズムに改変することで，MRI検査と同等の精度を持った肝脂肪含有率測定を可能にした．<br />Early diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease is important. Although the gold standard for diagnosis of hepatic steatosis is a liver biopsy, it is an invasive procedure with risks of bleeding and a problem of sampling errors. Imaging method for diagnosis of fatty liver have a large role in detection and quantification of liver status. In recent years, it has been reported that the three-material decomposition (3MD) method in dual-energy CT (DECT) can differentiate an iodine image from an enhanced image of liver. We utilized the 3MD to quantify the hepatic fat fraction (HFF) by replacing iodine with overloaded fat without additional exposure. There was a significantly positive correlation between the HFF maps derived from the DECT images and the results of the MRI method. The HFF maps derived from the DECT showed the potential for quantifying and stratifying hepatic steatosis accumulation more accurately than using traditional CT images.<br />研究課題/領域番号:15K21017, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2019-03-31
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野原, 淳 ; Nohara, Atsushi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />核内受容体は特有のリガンド存在下に多数の遺伝子群を協調的に発現制御する転写因子で,フィブラート剤チアゾリジン剤は,それぞれ核内受容体PPARαおよびγを標的としている.PPARsに限らずRetinoi
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d-X-receptor (RXR)とヘテロダイマーを形成して作用する核内受容体は,近年代謝に重要な多数の遺伝子の制御が示され,MetSに代表される代謝疾患治療戦略の重要な標的となっている.しかし,動物実験では明らかでもヒトでも同じとは限らない.この点で機能的遺伝子変異の同定は重要な知見を与えるものであり,また核内受容体を標的とする治療の開発には必須の情報でもある.我々は高脂血症患者を対象としてPPARα,γ,δ,LXRα,Farnesoid-X-receptor (FXR),RXRγ遺伝子を検索,これまでに4個のミスセンス型(PPARαG395E, PPARαD140N, PPARγ2 P12A, RXRγG14S)と5'端非翻訳領域の多型1個(FXR -1g->t)を同定した.RXRγ S14多型保持者は一般人(5%)と比較しFCHLに有意に高頻度(15%)で,TG高値およびHDL-C低値であり,冠動脈造影施行105例でcoronary stenosis indexが有意に高値であった.機能解析でRXRγS14は機能亢進型であり,リポ蛋白リパーゼプロモーター配列の転写をより強く抑制した.これらの結果よりRXRγ遺伝子はFCHLの遺伝子背景に何らかの寄与をしていると考えられた.FXR遺伝子-1g->t多型では-1t保持者は有意にBMI高値,TC低値,拡張期血圧低値,腹部USで脂肪肝は低頻度と多彩な影響がみられた.またスタチンを投与した症例の解析では,FXR-1t保持者は-1gg保持者に比べより強くTchが低下,治療効果の予測にも重要と考えられた.<br />研究課題/領域番号:17790603, 研究期間(年度):2005 – 2006<br />出典：「代謝関連核内受容体遺伝子変異機能解析と肥満および脂質代謝異常」研究成果報告書 課題番号17790603（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790603/)を加工して作成
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