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古田, 拓也 ; Furuta, Takuya
概要:
久留米大学 / 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究は悪性脳腫瘍のひとつである膠芽腫の早期発見を可能とし、病勢を反映するバイオマーカーを同定することを目的とする。患者由来の髄液を先進的なプロテオミクスによって解析し、これまでに十数
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種類のバイオマーカー候補タンパク質を同定した。その一部を詳細に解析したところ、腫瘍の血管新生に関わるタンパク質で、膠芽腫のバイオマオーカーとしてはこれまでに報告のない新規性の高いものであることを突き止めた。またこのタンパク質は神経膠腫の中でも悪性度の高い膠芽腫に特異的に高発現していることが明らかとなった。<br />The purpose of this study is establishment of the biomarker that can identify glioblastoma, one of the most malignant brain tumor, early in the disease progression and recurrent stage. We analyzed cerebrospinal fluid derived from patients with the innovative proteomics and identified several biomarker candidate proteins. One of the candidates was involved in tumor angiogenesis and found that it is highly expressed in glioblastoma. This protein has never been reported as a biomarker of glioblastoma. In addition, it was also revealed that this candidate protein was highly expressed specifically in glioblastoma.<br />研究課題/領域番号:15K18427, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2017-03-31
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中田, 光俊 ; Nakada, Mitsutoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />難治疾患である悪性脳腫瘍に対してバイオマーカーは同定されていない。本研究は、原発性脳腫瘍の中で最も高頻度かつ高悪性度の膠芽腫の診断を迅速・簡便・確実に可能とする血液バイオマーカーの開発を目的とした。革
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新型プロテオミクス法による膠芽腫および健常血漿内タンパクの比較定量を行った。962種類のタンパクを同定し、両者間で有意差を認め新規性の高い5種類の分子を抽出した。膠芽腫において高値を示したα-1-antichymotripsinとcompliment component C9、低値を示したgelsolin、Ig α-1 chain C region、apolipoprotein A-IVである。<br />Reliable blood biomarkers could be helpful for the management of glioblastoma (GBM) patients. Mass spectrometry (MS)-based proteomic analysis of human clinical blood is a powerful tool to investigate cancer biomarkers. To identify the biomarkers for GBM, we applied the highly accurate and reproducible SWATH (Sequential Windowed Acquisition of all Theoretical fragment ions)-MS technique. Quantitative comparisons of the plasma proteomes of GBM, IDH-wildtype patients (n = 14) and healthy controls (n = 15) were performed. Data dependent analysis mode of LC-MS/MS (Liquid chromatography tandem-MS) detected total 962 species of proteins in the samples used. Through the SWATH analysis, we identified five biomarker candidates for GBM: up-regulated proteins; α-1-antichymotrypsin (SERPINA3), and complement component C9 (C9), down-regulated proteins; gelsolin (GSN), Ig α-1 chain C region (IGHA1), and apolipoprotein A-IV (APOA4).<br />研究課題/領域番号:16K15645, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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中田, 光俊 ; Nakada, Mitsutoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究ではタンパク質の絶対定量値を取得できる独自のプロテオミクス技術を用いた新規の膠芽腫サブタイプ分類の樹立を試みた。相互排他的な発現パターンを示すEGFR, ERBB2, PDGFRαに着目し、初発
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膠芽腫をEGFR群25例、PDGFRα群11例、ERBB2群7例に分類した。PFS中央値はそれぞれ8.3, 12.8, 37ヶ月で、OS中央値はそれぞれ16.1, 17.9, 25.7ヶ月であり、ERBB2群でPFS, OSが延長する傾向があった。以上の結果から、絶対定量プロテオミクスによるチロシンキナーゼの絶対発現量に基づいた膠芽腫のサブタイプ分類が可能であると考えられた。<br />The purpose of this study is to attempt to classify GBM subtypes based on the molecular profile determined by absolute quantitative proteomics and to investigate its clinical significance. GBMs in our study harbored mutually exclusive dominant expression of three RTKs; EGFR, PDGFRα and ERBB2. Therefore, we propose a subclassification of GBM with respect to the dominant expression of these proteins; EGFR (n=25), PDGFRα (n=11) and ERBB2 (n=7). PFS and OS tended to be longer in ERBB2 group in comparison with EGFR and PDGFRα group. Molecular subclassification of GBM based on the absolute quantitative proteomics reflects the clinical behavior and might have clinical significance.<br />研究課題/領域番号:26670638, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31
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田中, 慎吾 ; Tanaka, Shingo
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />膠芽腫は予後不良な悪性腫瘍であり、膠芽腫幹細胞に対する治療が再発予防や根治性の向上に重要とされている。我々は、Notch阻害薬はAktシグナル抑制によって膠芽腫幹細胞へ効果を示すことと高感受性群と低感
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受性群に分けられることを報告した。本研究では、Notch阻害剤低感受性膠芽腫幹細胞群に対しNotch阻害剤とAkt阻害剤の併用療法の有効性を評価した。2剤併用療法は単剤よりも有意に細胞増殖抑制、幹細胞形質維持の抑制、アポトーシス誘導の増強を認めた。したがってNotch阻害薬にAkt阻害薬を併用することによりNotch阻害剤低感受性膠芽腫幹細胞を制御できることは示唆された。<br />Glioblastoma is the most malignant primary brain tumor in humans. The patinets with glioblastoma have a uniformly poor prognosis. The significance of targeting glioblastoma-stem cells may be important for successful treatment. In this study, we analyzed the efficacy of the Nothc inhibitor and Akt inhibitor for glioblastoma stem cell with Notch inhibitor resistance. Notch inhibitor concomitant Akt inhibitor treatment enhanced the effect by monothearapy such as suppression of cell proliferation and stemness maintenance, and promotion of apoptosis.<br />研究課題/領域番号:15K19956, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
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田中, 慎吾 ; Tanaka, Shingo
概要:
膠芽腫は予後不良な悪性脳腫瘍であり、膠芽腫幹細胞に対する治療が再発予防や根治性の向上に重要とされている。本研究では、9種類の膠芽腫患者由来膠芽腫幹細胞に対しNotch阻害剤MRK-003の有効性を評価した。MRK-003は全ての膠芽腫幹細胞
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に対し、細胞増殖抑制、アポトーシス促進、幹細胞形質抑制の効果を示した。使用した膠芽腫幹細胞は高感受性群と低感受性群に分けられた。IC50(50%阻害濃度）はCD44の発現量と負の相関関係、CD133の発現量と正の相関関係を認めた。MRK-003はCD44高値、CD133低値の膠芽腫幹細胞に有効であることが示唆された。<br />Glioblastoma is the most malignant primary brain tumor in humans. The patients with glioblastoma have a uniformly poor prognosis. The significance of targeting glioblastoma-initiating cells (GICs) may be important for successful treatment of glioblastoma. In this study, we analyzed the effect of the Notch inhibitor MRK-003 on nine patient-derived GICs. MRK-003 suppressed GIC's proliferation and stemness maintenance, and promoted their apoptosis. Based on their sensitivities to MRK-003, the nine GICs were divided into “relatively sensitive” and “relatively resistant” GICs. The IC50(half maximal inhibitory concentration) of MRK003 in a set of GICs exhibited a negative correlation with CD44 and positive correlation with CD133. Our study suggested that MRK-003 may exhibit significant therapeutic potential for GICs with CD44-high and CD133-low expression.<br />研究課題/領域番号:25861263, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2015-03-31
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中田, 光俊 ; Nakada, Mitsutoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />膠芽腫は脳腫瘍の中で最も悪性度が高く、非常に難治性である。膠芽腫に対する新たな治療を開発するためには、腫瘍の増大や進展の分子機構を解明する必要がある。近年、細胞が分泌するエクソソームという細胞外小胞の
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作用が様々な悪性腫瘍で注目されている。今回われわれは膠芽腫細胞が分泌するエクソソームについて研究した結果、WT1タンパクを含有したエクソソームが膠芽腫細胞から分泌され、それが周囲のマイクログリアに伝播し、血管新生抑制タンパクであるThrombospondin 1がマイクログリア内で低下することで腫瘍形成を促進することを明らかにした。<br />Glioblastoma is the most malignant brain tumor. In order to develop new treatments for glioblastoma, it is necessary to elucidate the mechanism of tumor growth and progression. Recently, extracellular vesicles called exosomes, which are secreted by cells, have been attracting attention in various malignant tumors. In this study, we studied the exosomes secreted by glioblastoma cells. We found that the exosomes containing WT1 protein are secreted by glioblastoma cells, then expression of thrombospondin-1, a negative regulator of angiogenesis, was downregulated in surrounding microglia. This intercellular regulatory pathway promotes glioblastoma progression. Our findings establish a novel model of tumor progression via exosome-mediated WT1-Thbs1, which may be a future diagnostic or therapeutic target.<br />研究課題/領域番号:18H02910, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「悪性神経膠腫由来のエクソソームを介したミクログリアによる微小環境整備の解明」研究成果報告書 課題番号18H02910（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02910/18H02910seika/）を加工して作成
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河原, 庸介 ; Kawahara, Yosuke
概要:
金沢大学附属病院<br />膠芽腫細胞株及び膠芽腫幹細胞株においてEphB4シグナルは遊走能、浸潤能を有意に抑制した。細胞表現型の変化とAktリン酸化に相関関係を認めた。EphB4は腫瘍内部でのみ確認され浸潤膠芽腫細胞では確認できなかった。
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これより腫瘍細胞密度の高い腫瘍内部ではephrin-B2によるEphB4シグナルがAktの脱リン酸化を介してグリオーマ細胞の遊走能、浸潤能を抑制することが示唆された。一方、腫瘍と正常脳の境界ではEphB4による細胞停留シグナルが解除されると考えられた。<br />EphB4 was highly expressed in glioma cell lines and glioma stem cell lines. EphB4 phosphorylation by ephrin-B2 suppressed migration and invasion and downregulation of EphB4 using small interfering RNA negated the suppression of migration and invasion induced by ephrin-B2. Stimulation of glioma cells with ephrin-B2 reduced the phosphorylated Akt levels dose dependently, which was abrogated by siRNA for EphB4. EphB4-positive cells existed only at the tumor core, whereas Ephrin-B2-positive cells existed both at invasive area and the tumor core. Ligand dependent EphB4 signaling plays a role as “stay there” signaling. Extinction of its signaling promotes the release of tumor cell on its location.<br />研究課題/領域番号:17K16636, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2019-03-31
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